Noong Marso 2017, ang kumpanya ng LABMGMU ay pumasa sa isang internasyonal na pag-audit. Ang mga aktibidad nito ay na-audit ng kilalang transnational na kumpanyang FormaliS, na dalubhasa sa pag-audit ng mga kumpanyang parmasyutiko, gayundin ng mga kumpanyang nagsasagawa ng preclinical at clinical studies.
Ang FormaliS ay pinagkakatiwalaan ng pinakamalaking kumpanya ng pharmaceutical sa Europe, Asia, North at Latin America. Ang sertipiko ng FormaliS ay isang uri ng marka ng kalidad na nagbibigay ng isang kumpanya na nakapasa sa pag-audit nito na may magandang reputasyon sa internasyonal na komunidad ng parmasyutiko.
Ngayon sa studio ng LABMGMU ang presidente ng FormalS Jean-Paul Eycken.

Mahal na Jean-Paul, mangyaring sabihin sa amin ang tungkol sa iyong kumpanya. Kailan ito nilikha? Ano ang kanyang mga kakayahan at priyoridad?

Ang FormaliS ay itinatag noong 2001, iyon ay, higit sa 15 taon na ang nakakaraan. Ang aming pamamahala ay matatagpuan sa Luxembourg. Ngunit ang FormaliS ay may mga tanggapan sa buong mundo - sa USA, Brazil, Thailand, at mga bansang Europeo.
Ang mga aktibidad ng aming kumpanya ay naglalayong kontrolin ang kalidad ng mga gamot na pumapasok sa pharmaceutical market. Hindi kami nakikialam sa produksyon, ngunit eksklusibong nakikibahagi sa kontrol ng kalidad - nagsasagawa kami ng mga pag-audit ng mga kumpanya ng parmasyutiko at pagsasanay.

- Inaanyayahan ka ba para sa mga inspeksyon ng mga kumpanya ng parmasyutiko mula sa buong mundo?

Oo. Ngunit, tulad ng alam mo, 90 porsiyento ng negosyong parmasyutiko ay puro sa Japan, USA, at gayundin sa mga bansang Europeo. Ang malalaking transnational pharmaceutical na kumpanya kung saan gumagana ang FormaliS ay maaaring magsagawa ng mga internasyonal na pag-aaral sa anumang bansa - halimbawa, sa Poland, Canada, Russia, USA. Kaya nag-audit ako sa iba't ibang bansa sa buong mundo.

- Gaano ka na katagal nakikipagtulungan sa mga kumpanya ng parmasyutiko sa Russia?

Ang contract research organization na LABMGMU ang naging unang kumpanya ng Russia na nag-imbita sa akin para sa isang audit.
Ilang beses na akong nakapunta sa Russia - sa Moscow, St. Petersburg, Rostov. Nagsagawa ng mga pag-audit para sa mga kumpanyang nag-isponsor ng Amerikano at Kanlurang Europa na nagsasagawa ng mga internasyonal na multicenter na klinikal na pagsubok, kabilang ang sa mga institusyong medikal sa Russia. Tiniyak ng aking mga pag-audit ang tiwala ng sponsor sa ganap na pagsunod sa mga pag-aaral na isinagawa sa batas at internasyonal na mga panuntunan ng GCP, GMP at GLP.

Madalas bang nag-uutos ng mga pag-audit ang mga organisasyong pananaliksik sa kontrata?

madalang. Mga organisasyong pananaliksik sa kontrata na nag-uutos ng mga internasyonal na pag-audit - hindi hihigit sa 15 porsiyento. Sa karamihan ng mga kaso, ang FormaliS ay nakikitungo sa mga kumpanya ng parmasyutiko, biotechnology, medikal na device at food supplement na bumubuo at nagrerehistro ng mga bagong produkto. Mayroong 85 porsiyento sa kanila. Ang pokus ng pag-audit ay nakasalalay sa kagustuhan ng kliyente. Alam nila ang kanilang produkto at nais nilang dalhin ito sa pandaigdigang pharmaceutical market. Nais nilang makatiyak na ang pananaliksik sa kanilang produkto ay maaasahan at may mataas na kalidad. Ang isang kumpanya tulad ng Formalis ay tinanggap upang i-audit ang organisasyon ng pagsasaliksik ng kontrata.
Ang LABMGMU, tulad ng nasabi ko na, sa pangkalahatan ay ang unang organisasyong Ruso kung saan ako pumasok sa isang kontrata sa pag-audit. At ang katotohanan na ang LABMGMU ay nag-utos ng naturang pag-audit ay nagpapahiwatig ng mataas na kakayahan ng pamamahala nito at nagbibigay ng magagandang prospect. Ang pagsasagawa ng internasyonal na pag-audit ay naglalagay ng matibay na pundasyon, isang maaasahang batayan para sa pagbuo ng anumang organisasyong pananaliksik sa kontrata.

- Ano ang binibigyang pansin ng mga auditor kapag nagsasagawa ng pag-audit?

Parehong pareho ang ginagawa ng mga customer ng FormaliS Company at kami, ang mga auditor, - naglalabas kami ng mga bagong gamot sa pharmaceutical market. At ang kalusugan ng mga pasyente ay nakasalalay sa kalidad ng mga gamot kung saan tayo nagbibigay ng simula sa buhay. Dapat malaman ito ng bawat auditor. Kung nakakakita siya ng panganib para sa mga boluntaryo, para sa mga pasyente. Hindi lamang ang mga kalahok sa mga klinikal na pagsubok. Pinag-uusapan ko ang tungkol sa mga taong gagamutin ng mga bagong gamot sa hinaharap. Bago maglabas ng gamot sa merkado, dapat nating gawin ang lahat upang matiyak ang pagiging epektibo at kaligtasan nito, at ang pagiging maaasahan ng mga preclinical at klinikal na pag-aaral na isinagawa. Samakatuwid, ang pagsunod sa mga tuntunin at batas na namamahala sa sirkulasyon ng mga gamot ay napakahalaga.
Kapag nag-audit ako ng isang organisasyong pananaliksik sa kontrata, klinikal na site o laboratoryo, tinitingnan ko hindi lamang ang antas ng propesyonal na kaalaman, pagsasanay at karanasan ng mga empleyado ng kumpanyang sinusuri ko, kundi pati na rin ang kanilang pagganyak. Ang motibasyon at empatiya ay napakahalaga. Ang motibasyon ay gumawa ng isang magandang trabaho. Ang isang sistema ng trabaho alinsunod sa mga internasyonal na pamantayan ay kinakailangan. Kung mayroon kang motivated na kawani, makakamit mo ang mahusay na mga resulta.

- Anong kahulugan ang inilalagay mo sa salitang ito sa kasong ito?

Sa negosyong parmasyutiko, ang pagganyak ay ang pagnanais, kapag lumilikha at nagrerehistro ng isang gamot, na maingat na isagawa ang lahat ng pag-aaral ayon sa lahat ng mga patakaran, na hindi pabayaan ang anumang detalye upang matiyak ang pagiging epektibo at kaligtasan ng bagong gamot. Sa negosyong pharmaceutical, ang matapat na trabaho ayon sa mga patakaran ay ang susi sa kaligtasan ng pasyente.
- Mayroon bang anumang pagkakaiba sa pagitan ng pag-audit na iyong isinasagawa sa kahilingan ng mga sponsor at ng pag-audit na iyong isinasagawa sa kahilingan ng isang organisasyong pananaliksik sa kontrata?
- Ang lahat ng mga pag-audit ay naiiba sa bawat isa dahil ang bawat pag-audit ay natatangi. Walang dalawa ang magkapareho, dahil walang mga template sa aming negosyo. Depende ito sa uri ng organisasyong sinusuri. Ito ay maaaring isang organisasyong pananaliksik sa kontrata, isang institusyong medikal, o isang laboratoryo. Ang bawat sitwasyon ay hindi pamantayan. Halimbawa, isang organisasyong pananaliksik sa kontrata sa USA at sa Russia: iba't ibang mga kinakailangan sa regulasyon, iba't ibang wika, iba't ibang tao.

Jean-Paul, sa iyong palagay, ano ang dapat bigyang-pansin ng mga sponsor kapag pumipili ng isang organisasyong pananaliksik sa kontrata upang magsagawa ng mga klinikal na pagsubok?

Una sa lahat, kailangan mong tingnan ang motibasyon ng mga empleyado ng kumpanya at ang antas ng kanilang propesyonal na pagsasanay. Paano sila sumusunod sa batas at mabuting kasanayan. Mahalaga rin na ang kumpanya ay may pagkakataon na mangolekta ng data mula sa mga pag-aaral na isinagawa sa iba't ibang bansa sa isang solong database para sa pangkalahatan at pagsusuri. At ang impormasyong ito ay dapat na magagamit sa lahat ng mga bansa kung saan ang gamot na inihahanda para makapasok sa merkado ay ipinakalat. Ang isang gamot na hindi sumailalim sa sapat na pagsusuri ay hindi dapat pumasok sa pharmaceutical market.
Ito ay mahalaga dahil ang kalusugan ng milyun-milyong tao ay nakasalalay sa kalidad ng gamot na umaabot sa pharmaceutical market.

- Maraming salamat, Jean-Paul, sa paglalaan ng oras para sa panayam na ito.

Tuwang-tuwa akong magtrabaho kasama ang mga empleyado ng kumpanya ng LABMGMU. Sila ay tunay na mga propesyonal at lubusan akong nasiyahan sa pakikipag-usap sa kanila.

GOST R 56701-2015

NATIONAL STANDARD NG RUSSIAN FEDERATION

MGA GAMOT PARA SA MEDIKAL NA PAGGAMIT

Patnubay sa pagpaplano ng preclinical na mga pag-aaral sa kaligtasan para sa mga susunod na klinikal na pagsubok at pagpaparehistro ng gamot

Mga gamot para sa mga medikal na aplikasyon. Patnubay sa mga pag-aaral sa kaligtasan na hindi klinikal para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng tao at awtorisasyon sa marketing para sa mga parmasyutiko

OKS 11.020
11.120.01

Petsa ng pagpapakilala 2016-07-01

Paunang Salita

1 INIHANDA ng Technical Committee for Standardization TC 458 "Development, production at quality control of medicinal products" batay sa sarili nitong tunay na pagsasalin sa Russian ng dokumentong tinukoy sa talata 4

2 IPINAGPILALA ng Technical Committee for Standardization TC 458 “Development, production and quality control of medicines”

3 INAPRUBAHAN AT PINAG-EPEKTO sa pamamagitan ng Utos ng Federal Agency for Technical Regulation and Metrology na may petsang Nobyembre 11, 2015 N 1762-st.

4 Ang pamantayang ito ay kapareho ng internasyonal na dokumento na ICH M3(R2):2009* “Gabay sa mga hindi klinikal na pag-aaral sa kaligtasan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng tao at awtorisasyon sa marketing para sa mga parmasyutiko"). Ang pangalan ng pamantayang ito ay binago kaugnay sa pangalan ng tinukoy na internasyonal na dokumento upang iayon sa mga pangalan na pinagtibay sa umiiral na hanay ng mga pamantayang "Mga gamot para sa medikal na paggamit". Kapag inilalapat ang pamantayang ito, inirerekumenda na gamitin sa halip na sumangguni sa mga internasyonal na pamantayan ang kaukulang pambansang pamantayan ng Russian Federation na tinukoy sa Appendix DA
________________
* Ang access sa mga internasyonal at dayuhang dokumento na binanggit sa text ay maaaring makuha sa pamamagitan ng pakikipag-ugnayan sa Customer Support. - Tala ng tagagawa ng database.

5 IPINAGPILALA SA UNANG BESES


Ang mga patakaran para sa paggamit ng pamantayang ito ay itinatag sa GOST R 1.0-2012 (Seksyon 8). Ang impormasyon tungkol sa mga pagbabago sa pamantayang ito ay inilathala sa taunang (mula noong Enero 1 ng kasalukuyang taon) index ng impormasyon na "Mga Pambansang Pamantayan", at ang opisyal na teksto ng mga pagbabago at susog ay inilathala sa buwanang index ng impormasyon na "Mga Pambansang Pamantayan". Sa kaso ng pagbabago (pagpapalit) o ​​pagkansela ng pamantayang ito, ang kaukulang paunawa ay ilalathala sa susunod na isyu ng buwanang index ng impormasyon na "Pambansang Pamantayan". Ang mga nauugnay na impormasyon, mga abiso at mga teksto ay nai-post din sa pampublikong sistema ng impormasyon - sa opisyal na website ng Federal Agency para sa Teknikal na Regulasyon at Metrology sa Internet (www.gost.ru)

Panimula

Panimula

Ang layunin ng pamantayang ito ay magtatag ng mga karaniwang diskarte sa pagpaplano ng mga preclinical na pag-aaral ng mga produktong panggamot sa mga bansa ng European Union, United States of America, Japan at iba pang mga bansa na nag-aaplay ng mga internasyonal na alituntunin ng ICH upang bigyang-katwiran ang posibilidad ng pagsasagawa ng mga klinikal na pag-aaral ng isang tiyak na kalikasan at tagal, pati na rin ang kasunod na pagpaparehistro ng estado.

Itinataguyod ng pamantayan ang napapanahong pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, binabawasan ang paggamit ng mga hayop sa laboratoryo alinsunod sa prinsipyo ng 3R (bawasan/pinuhin/palitan), at pagbabawas ng paggamit ng iba pang mapagkukunan sa pagbuo ng gamot. Dapat isaalang-alang ang mga bagong alternatibong pamamaraan sa vitro para sa pagtatasa ng kaligtasan. Ang mga pamamaraang ito, kung wastong napatunayan at tinatanggap ng lahat ng mga awtoridad sa regulasyon sa mga bansang nagpapatupad ng mga alituntunin ng ICH, ay maaaring gamitin upang palitan ang mga kasalukuyang karaniwang pamamaraan.

Ang pamantayang ito ay nagtataguyod ng ligtas, etikal na pag-unlad ng mga gamot at ang kanilang kakayahang magamit sa mga pasyente.

Ang preclinical na pagtatasa ng kaligtasan na isinasagawa para sa layunin ng pagpaparehistro ng estado ng mga gamot ay kadalasang kinabibilangan ng mga sumusunod na yugto: mga pag-aaral sa parmasyutiko, pangkalahatang pag-aaral ng toxicological, pag-aaral ng toxicokinetic at preclinical na pharmacokinetic, pag-aaral ng reproductive toxicity, pag-aaral ng genotoxicity. Para sa mga gamot na may ilang partikular na katangian o nilayon para sa pangmatagalang paggamit, kinakailangan din ang pagtatasa ng potensyal na carcinogenic. Ang pangangailangan para sa iba pang mga preclinical na pag-aaral upang masuri ang phototoxicity, immunotoxicity, toxicity sa mga hayop na wala pa sa gulang at ang paglitaw ng pag-asa sa droga ay tinutukoy sa isang indibidwal na batayan. Tinutukoy ng pamantayang ito ang pangangailangan para sa mga di-klinikal na pag-aaral at ang kanilang kaugnayan sa mga kasunod na klinikal na pag-aaral sa mga tao.

Sa ngayon, ang mga bansang gumagamit ng mga alituntunin ng ICH ay nakagawa ng makabuluhang pag-unlad sa pagsasaayos ng timing ng mga pag-aaral sa kaligtasan na hindi klinikal para sa mga klinikal na pagsubok ng mga produktong panggamot na inilarawan sa pamantayang ito. Gayunpaman, sa ilang mga lugar ay nananatili ang mga pagkakaiba. Patuloy na sinusuri ng mga regulator at manufacturer ang mga pagkakaibang ito at nagsisikap na higit pang mapabuti ang proseso ng pagbuo ng gamot.

1 lugar ng paggamit

Ang pamantayang ito ay nagtatatag ng mga rekomendasyon para sa pagpaplano ng mga di-klinikal na pag-aaral sa kaligtasan para sa layunin ng kasunod na mga klinikal na pagsubok at pagpaparehistro ng mga produktong panggamot.

Naaangkop ang pamantayang ito sa lahat ng kaso ng pagpapaunlad ng droga at nagbibigay ng mga pangkalahatang alituntunin para sa pagpapaunlad ng droga.

Para sa mga produktong panggamot na nakuha gamit ang mga biotechnological na pamamaraan, ang naaangkop na mga pag-aaral sa kaligtasan ay dapat isagawa alinsunod sa ICH S6 guideline sa mga di-klinikal na pag-aaral ng biotechnological na mga produktong panggamot. Para sa mga produktong panggamot na ito, ang pamantayang ito ay nalalapat lamang sa pagkakasunud-sunod ng mga preclinical na pag-aaral depende sa yugto ng klinikal na pag-unlad.

Upang ma-optimize at mapabilis ang pagbuo ng mga gamot na nilayon upang gamutin ang nagbabanta sa buhay o malubhang sakit (halimbawa, advanced na kanser, patuloy na impeksyon sa HIV, mga kondisyon na sanhi ng congenital enzyme deficiencies), kung saan walang epektibong therapy sa kasalukuyan, ang isang indibidwal na diskarte ay din ginamit bilang sa toxicological na pagsusuri at klinikal na pag-unlad. Sa mga kasong ito, pati na rin para sa mga makabagong therapeutics (hal., small interfering RNA) at mga adjuvant ng bakuna, maaaring paikliin, baguhin, idagdag, o tanggalin ang ilang pag-aaral. Kung ang mga alituntunin ng ICH ay magagamit para sa mga indibidwal na pharmacotherapeutic na grupo ng mga produktong panggamot, ang huli ay dapat sundin.

2 Pangkalahatang mga prinsipyo

Ang pagbuo ng droga ay isang hakbang-hakbang na proseso na nagsasangkot ng pagsusuri ng data sa pagiging epektibo at kaligtasan nito sa parehong mga hayop at tao. Ang mga pangunahing layunin ng pagtatasa sa kaligtasan ng preclinical na gamot ay kinabibilangan ng pagtukoy sa target na toxicity ng organ, ang kaugnayan nito sa pagtugon sa dosis, ang kaugnayan nito sa pagkakalantad (systemic exposure), at, kung naaangkop, ang potensyal na reversibility ng mga nakakalason na epekto. Ang mga data na ito ay ginagamit upang matukoy ang paunang ligtas na dosis at hanay ng dosis para sa mga klinikal na pag-aaral at upang magtatag ng mga parameter para sa klinikal na pagsubaybay sa mga potensyal na masamang epekto. Ang mga preclinical na pag-aaral sa kaligtasan, bagama't limitado ang likas na katangian sa simula ng klinikal na pag-unlad, ay dapat sapat upang ipahiwatig ang mga potensyal na masamang epekto na maaaring mangyari sa nakaplanong setting ng klinikal na pagsubok.

Ang mga klinikal na pag-aaral ay isinasagawa upang pag-aralan ang pagiging epektibo at kaligtasan ng isang gamot, simula sa medyo mababang systemic exposure sa isang maliit na bilang ng mga paksa. Sa mga kasunod na klinikal na pag-aaral, ang pagkakalantad ng gamot ay nadaragdagan sa pamamagitan ng pagtaas ng tagal ng paggamit at/o ang laki ng populasyon ng pag-aaral. Ang mga klinikal na pag-aaral ay dapat palawakin nang may sapat na katibayan ng kaligtasan batay sa mga resulta ng mga naunang isinagawa na klinikal na pag-aaral at batay sa karagdagang hindi klinikal na data ng kaligtasan na nakukuha habang umuunlad ang klinikal na pag-unlad.

Ang klinikal o preclinical na data ng malubhang masamang epekto ay maaaring makaimpluwensya sa pagpapatuloy ng mga klinikal na pag-aaral. Bilang bahagi ng pangkalahatang plano sa pagpapaunlad ng klinikal, ang mga datos na ito ay dapat suriin upang matukoy ang pagiging posible ng pagsasagawa at pagdidisenyo ng mga karagdagang preclinical at/o klinikal na pag-aaral.

Ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa sa mga yugto, na may iba't ibang pangalan sa iba't ibang bansa. Ginagamit ng pamantayang ito ang terminolohiya na ginamit sa gabay ng ICH E8 sa pangkalahatang mga prinsipyo para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng mga produktong panggamot. Gayunpaman, dahil mayroong isang malakas na kalakaran patungo sa pagsasama-sama ng mga yugto ng klinikal na pag-unlad, ang dokumentong ito, sa ilang mga kaso, ay kinikilala din ang kaugnayan ng mga preclinical na pag-aaral sa haba at laki ng mga klinikal na pag-aaral, pati na rin ang mga katangian ng mga paksang kasangkot (ang target na populasyon).

Ang pagpaplano at disenyo ng mga hindi klinikal na pag-aaral sa kaligtasan at mga klinikal na pagsubok ng tao ay dapat na nakabatay sa mga prinsipyong siyentipiko at naaayon sa mga prinsipyong etikal.

2.1 Pagpili ng mataas na dosis para sa pag-aaral ng pangkalahatang toxicity

Ang mga potensyal na makabuluhang epekto sa klinika sa mga pag-aaral ng toxicology sa pangkalahatan ay maaaring ganap na pag-aralan sa mga dosis na malapit sa maximum na disimulado na dosis (MTD). Gayunpaman, hindi kinakailangang kumpirmahin ang MTD sa bawat pag-aaral. Pinahihintulutan din na gumamit ng limitadong mataas na dosis, kabilang ang mga dosis na multiple ng mga dosis na inaasahang gagamitin sa klinikal na kasanayan (clinical exposure) o kung saan nakakamit ang maximum achievable exposure (saturation exposure) o acceptable maximum dose (MFD). Ang paggamit ng mga limitadong mataas na dosis na ito (na detalyado sa ibaba at sa Figure 1) ay nag-iwas sa pagbibigay ng mga dosis sa mga hayop na hindi nagbibigay ng karagdagang impormasyon upang mahulaan ang klinikal na kaligtasan. Ang diskarte na ito ay pare-pareho sa mga katulad na rekomendasyon para sa disenyo ng reproductive toxicity at carcinogenicity na pag-aaral na natukoy na ang limitadong mataas na dosis at/o exposures.

Ang limitadong mataas na dosis na 1000 mg/kg/araw para sa talamak, subchronic at talamak na pag-aaral ng toxicity sa mga daga at hindi daga ay itinuturing na angkop para sa lahat ng mga aplikasyon maliban sa mga tinalakay sa ibaba. Sa ilang mga kaso, kapag ang isang dosis ng 1000 mg/kg/araw ay hindi nagbibigay ng 10 beses na klinikal na pagkakalantad, at ang klinikal na dosis ng gamot ay lumampas sa 1 g/araw, kung gayon ang mga dosis sa mga pag-aaral ng toxicology ay dapat na limitado sa 10 beses ang dosis sa makamit ang klinikal na pagkakalantad, ang 2000 mg na dosis /kg/araw o gumamit ng MFD, pagpili ng pinakamaliit. Sa mga bihirang kaso kung saan ang 2000 mg/kg/araw na dosis ay mas mababa sa klinikal na pagkakalantad, maaaring gumamit ng mas mataas na dosis hanggang sa MFD.

Ang mga dosis na nagbibigay ng 50-tiklop na labis na systemic exposure (karaniwang tinutukoy ng grupo na ang ibig sabihin ng mga halaga ng AUC (Tandaan 1) ng parent substance o pharmacologically active prodrug molecule) kumpara sa systemic clinical exposure ay itinuturing din na katanggap-tanggap na maximum na dosis para sa talamak at talamak na toxicity. pag-aaral. paulit-ulit na pangangasiwa sa anumang uri ng hayop.

Upang simulan ang phase III na mga klinikal na pagsubok sa United States, ang mga pag-aaral sa toxicology gamit ang limitadong mataas na dosis ay isinasagawa sa kahit isang species ng hayop sa isang dosis na nagbibigay ng 50 beses na pagkakalantad. Kung ang pamamaraang ito ay hindi magagawa, inirerekumenda na ang pag-aaral ay isagawa sa isang solong species ng hayop sa loob ng 1 buwan o higit pa gamit ang isang limitadong mataas na dosis na 1000 mg/kg, MFD o MTD, alinman ang mas mababa. Gayunpaman, sa mga piling kaso, ang gayong pag-aaral ay maaaring hindi kinakailangan kung, sa isang mas maikling tagal ng pag-aaral, ang mga nakakalason na epekto ay naobserbahan sa mga dosis na higit sa 50 beses ang pagkakalantad. Kung ang mga endpoint ng genotoxicity ay kasama sa isang pangkalahatang pag-aaral ng toxicity, kung gayon ang naaangkop na maximum na dosis ay dapat na nakabatay sa MFD, MTD, o isang limitadong mataas na dosis na 1000 mg/kg/araw.

Tandaan 1—Sa dokumentong ito, karaniwang tumutukoy ang “exposure” sa average na halaga ng AUC sa pangkat. Sa ilang mga kaso (halimbawa, kung ang isang tambalan o klase ng mga compound ay may kakayahang magdulot ng matinding pagbabago sa cardiovascular o ang mga sintomas ay nauugnay sa mga epekto sa central nervous system), mas angkop na tukuyin ang mga limitasyon sa pagkakalantad sa pamamagitan ng mga halaga ng grupong mean C.

Figure 1 - Pagpili ng mga inirerekomendang mataas na dosis para sa pag-aaral ng pangkalahatang toxicity

3 Pag-aaral sa parmasyutiko

Ang mga pag-aaral sa kaligtasan ng pharmacological at pharmacodynamic ay tinukoy sa ICH Guideline S7A.

Kasama sa pangunahing hanay ng mga pag-aaral sa kaligtasan ng pharmacological ang pagtatasa ng mga epekto sa cardiovascular, central nervous at respiratory system. Sa pangkalahatan, ang mga pag-aaral na ito ay dapat isagawa bago ang klinikal na pag-unlad alinsunod sa mga prinsipyong itinakda sa mga alituntunin ng ICH na S7A at S7B para sa pag-aaral ng kaligtasan ng parmasyutiko ng mga produktong panggamot at para sa preclinical na pagtatasa ng kakayahan ng mga produktong panggamot para sa paggamit ng tao na mapabagal ang ventricular. repolarization (pahabain ang pagitan ng QT). Kung kinakailangan, ang mga karagdagang at follow-up na pag-aaral sa kaligtasan ng pharmacological ay maaaring isagawa sa huli sa klinikal na pag-unlad. Upang mabawasan ang paggamit ng mga hayop sa laboratoryo, ang ibang mga pagtatasa ay dapat isama sa pangkalahatang mga protocol ng pag-aaral ng toxicity hangga't maaari. sa vivo bilang karagdagan.

Ang layunin ng pangunahing pag-aaral sa parmasyutiko ( sa vivo at/o sa vitro) ay upang itatag ang mekanismo ng pagkilos at (o) mga pharmacological effect ng aktibong sangkap na may kaugnayan sa iminungkahing therapeutic na paggamit nito. Ang mga naturang pag-aaral ay karaniwang isinasagawa nang maaga sa pagpapaunlad ng parmasyutiko at sa gayon ay karaniwang hindi isinasagawa alinsunod sa Mga Prinsipyo ng Mabuting Pagsasanay sa Laboratory (GLP). Ang mga resulta ng mga pag-aaral na ito ay maaaring gamitin upang gabayan ang pagpili ng dosis para sa parehong preclinical at klinikal na pag-aaral.

4 Toxicokinetic at pharmacokinetic na pag-aaral

Bago simulan ang mga klinikal na pagsubok, ang metabolic profile at antas ng pagbubuklod ng protina ng plasma sa mga hayop at tao ay dapat na karaniwang tasahin. sa vitro, pati na rin ang systemic exposure data (ICH S3A Guide to Toxicokinetic Studies) sa mga species ng hayop na ginagamit sa paulit-ulit na dose toxicology studies. Ang data ng Pharmacokinetics (PK) (i.e., absorption, distribution, metabolism, at excretion) ng species na pinag-aaralan ay dapat makuha bago simulan ang mga klinikal na pagsubok sa malaking bilang ng mga paksa o sa isang pinahabang panahon (karaniwang bago ang simula ng phase. III klinikal na pagsubok) hayop at biochemical data na nakuha sa vitro, makabuluhan para sa pagtukoy ng mga potensyal na pakikipag-ugnayan sa droga. Ang mga datos na ito ay ginagamit upang ihambing ang mga metabolite sa mga tao at hayop at matukoy ang pangangailangan para sa karagdagang pananaliksik.

Ang preclinical na paglalarawan ng (mga) metabolite sa mga tao ay kinakailangan lamang kapag ang pagkakalantad sa (mga) metabolite ay lumampas sa 10% ng kabuuang pagkakalantad sa gamot at ang laki ng pagkakalantad sa mga tao ay makabuluhang mas malaki kaysa sa naobserbahan sa mga toxicological na pag-aaral. Ang ganitong mga pag-aaral ay dapat isagawa upang makakuha ng pag-apruba para sa yugto III na mga klinikal na pagsubok. Para sa mga gamot na ang pang-araw-araw na ibinibigay na dosis ay hindi hihigit sa 10 mg, ang mga naturang pag-aaral ay maaaring kailanganin sa mas mataas na proporsyon ng mga metabolite. Ang ilang mga metabolite ay hindi napapailalim sa mga toxicological na pag-aaral (hal., karamihan sa mga methionine conjugates) at hindi nangangailangan ng pag-aaral. Ang pangangailangan para sa preclinical na pag-aaral ng mga metabolite na maaaring magkaroon ng mga posibleng nakakalason na epekto (hal., isang metabolite na natatangi sa mga tao) ay dapat isaalang-alang sa isang case-by-case na batayan.

5 Talamak na pag-aaral sa toxicity

Ayon sa kaugalian, ang talamak na toxicity data ay nakuha mula sa single-dose toxicity studies sa dalawang mammalian species gamit ang clinically proposed at parenteral na mga ruta ng pangangasiwa. Gayunpaman, ang impormasyong ito ay maaari ding makuha mula sa wastong isinagawang pag-aaral sa pagtaas ng dosis o panandaliang pag-aaral sa hanay ng dosis kung saan tinutukoy ang MTD para sa mga hayop na ginagamit sa pangkalahatang pag-aaral ng toxicity.

Kung saan ang impormasyon ng talamak na toxicity ay maaaring makuha mula sa iba pang mga pag-aaral, ang mga hiwalay na pag-aaral na may isang dosis ay hindi inirerekomenda. Ang mga pag-aaral na nagbibigay ng impormasyon sa talamak na toxicity ay maaaring limitado sa paggamit lamang sa pamamagitan ng ruta ng pangangasiwa na iminungkahi para sa klinikal na paggamit at maaaring hindi isagawa alinsunod sa mga kinakailangan ng GLP kung ang paulit-ulit na dosis ng toxicity na pag-aaral na isinagawa alinsunod sa mga kinakailangan ng GLP ay ginamit ang ruta ng pangangasiwa ng isang gamot iminungkahi para sa klinikal na paggamit. Ang mortalidad ay hindi dapat maging isang mandatoryong punto ng pagtatapos sa talamak na toxicity na pag-aaral. Sa ilang mga espesyal na kaso (hal., microdose studies, tingnan ang Seksyon 7), ang talamak na toxicity study o single-dose na pag-aaral ay maaaring magbigay ng pangunahing katwiran para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok sa tao. Sa mga kasong ito, ang pagpili ng mataas na dosis ay maaaring mag-iba mula sa inilarawan sa seksyon 1.1, ngunit dapat isaalang-alang ang inilaan na klinikal na dosis at ruta ng pangangasiwa ng gamot. Ang mga pag-aaral na ito ay dapat isagawa alinsunod sa mga kinakailangan ng GLP.

Ang impormasyon tungkol sa talamak na toxicity ng mga gamot ay maaaring gamitin upang mahulaan ang mga kahihinatnan ng labis na dosis sa mga tao at dapat na makukuha bago magsimula ang yugto III na mga klinikal na pagsubok. Ang mas maagang pagtatasa ng talamak na toxicity ay maaaring kailanganin para sa mga gamot na iminungkahi upang gamutin ang mga populasyon ng pasyente na may mataas na panganib na ma-overdose (hal., depression, pananakit, dementia) sa mga klinikal na pagsubok sa outpatient.

6 Paulit-ulit na pag-aaral sa toxicity ng dosis

Ang inirerekomendang tagal ng paulit-ulit na pag-aaral ng toxicity ng dosis ay depende sa tagal, indikasyon, at pokus ng nakaplanong follow-up na klinikal na pag-aaral. Sa pangkalahatan, ang tagal ng mga pag-aaral sa toxicity ng hayop na isinasagawa sa dalawang species ng hayop (isa sa mga ito ay nonrodent) ay dapat na katumbas o mas malaki kaysa sa nakaplanong tagal ng mga klinikal na pag-aaral, hanggang sa inirerekomendang maximum na tagal ng paulit-ulit na pag-aaral ng toxicity ng dosis (Talahanayan 1) . Ang limitadong mataas na dosis/paglalantad na itinuturing na angkop para sa paulit-ulit na pag-aaral ng toxicity ng dosis ay inilarawan sa 2.1.

Sa mga kaso kung saan ang isang makabuluhang therapeutic effect ay sinusunod sa mga klinikal na pag-aaral, ang tagal ng pag-aaral ay maaaring tumaas sa isang indibidwal na batayan kumpara sa tagal ng paulit-ulit na pag-aaral ng toxicity ng dosis na ginamit bilang batayan para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pag-aaral.

6.1 Kinakailangan ang pananaliksik para sa klinikal na pag-unlad

Sa pangkalahatan, ang isang maramihang-dosis na pag-aaral ng toxicity sa dalawang species (ang isa ay non-rodent) na may pinakamababang tagal ng dalawang linggo ay sapat upang bigyang-katwiran ang pagiging posible ng anumang mga klinikal na pag-aaral na hanggang sa tagal ng dalawang linggo (Talahanayan 1). Upang bigyang-katwiran ang mga klinikal na pag-aaral ng mas mahabang tagal, ang mga pag-aaral sa toxicity ng hindi bababa sa parehong tagal ay kinakailangan. Upang bigyang-katwiran ang mga klinikal na pag-aaral na mas mahaba kaysa sa 6 na buwan, isang 6 na buwang pag-aaral ng rodent at isang 9 na buwang nonrodent na pag-aaral ay kinakailangan (tingnan ang mga tala sa Talahanayan 1 para sa mga pagbubukod).


Talahanayan 1 - Inirerekomendang tagal ng paulit-ulit na pag-aaral sa toxicology ng dosis na kinakailangan upang bigyang-katwiran ang mga klinikal na pagsubok

Pinakamataas na tagal ng isang klinikal na pag-aaral
	Mga daga	Hindi mga daga
Hanggang dalawang linggo	2 linggo
Mula dalawang linggo hanggang anim na buwan		Pareho sa mga klinikal na pag-aaral
Mahigit anim na buwan	6 na buwan	9 na buwan
Sa Estados Unidos, pinahihintulutan ang paggamit ng single-dose extended toxicity study bilang alternatibo sa 2-linggong pag-aaral upang suportahan ang mga single-dose na klinikal na pagsubok (tingnan ang tala c sa Talahanayan 3). Ang mga klinikal na pag-aaral na mas mababa sa 14 na araw na tagal ay maaaring mabigyang-katwiran sa pamamagitan ng toxicity na pag-aaral ng parehong tagal. Sa ilang mga kaso, ang mga klinikal na pag-aaral na mas tagal kaysa sa 3 buwan ay maaaring simulan na may mga resulta mula sa 3 buwan ng mga rodent at non-rodent na pag-aaral, sa kondisyon na ang mga resulta ng nakumpletong talamak na toxicity na pag-aaral sa mga daga at hindi rodent ay alinsunod sa pambansang mga kinakailangan sa regulasyon para sa Ang mga klinikal na pag-aaral ay maaaring isumite bago ang klinikal na paggamit ng produktong panggamot ay lumampas sa 3 buwan. Para sa malubha o nagbabanta sa buhay na mga sakit o sa isang case-by-case na batayan, ang naturang extension ay posible na napapailalim sa pagkakaroon ng mga resulta mula sa ganap na nakumpletong talamak na toxicity na pag-aaral sa mga daga at ang mga resulta ng intravital na pag-aaral at necropsy data sa mga non-rodent na pag-aaral. Ang kumpletong data ng pathological sa mga nonrodent ay dapat makuha sa loob ng susunod na 3 buwan. Maaaring may mga kaso kung saan ang gamot ay inilaan para sa paggamit ng bata, at ang mga magagamit na preclinical na pag-aaral ng hayop (toxicological o pharmacological) ay nagpapahiwatig ng potensyal na epekto sa pagbuo ng mga target na organo. Sa mga kasong ito, maaaring kailanganin ang mga pangmatagalang pag-aaral sa toxicity na pinasimulan sa mga hayop na wala pa sa gulang (tingnan ang seksyon 12). Sa European Union, ang mga toxicological na pag-aaral ng 6 na buwan sa mga non-rodent ay itinuturing na sapat. Gayunpaman, kung ang mga pag-aaral ng mas mahabang tagal ay isinagawa, ang mga karagdagang pag-aaral na lampas sa 6 na buwan ay hindi katanggap-tanggap. Ang mga sumusunod ay mga halimbawa kung saan ang mga non-rodent na pag-aaral ng 6 na buwang tagal ay angkop din para suportahan ang mga klinikal na pagsubok sa Japan at USA: Kung ang immunogenicity o intolerance ay humahadlang sa pangmatagalang pag-aaral; Para sa panandaliang pagkakalantad sa paulit-ulit na pangangasiwa, kahit na ang tagal ng klinikal na pag-aaral ay lumampas sa 6 na buwan, halimbawa sa hindi regular na paggamit para sa migraine, erectile dysfunction o herpes simplex; Ang mga gamot na ginagamit ng pangmatagalan upang mabawasan ang panganib ng pag-ulit ng kanser; Mga gamot na ginagamit para sa mga indikasyon kung saan naitatag ang maikling pag-asa sa buhay.

6.2 Rehistrasyon ng estado

Isinasaalang-alang ang malaking bilang ng mga pasyenteng nasa panganib at ang medyo hindi gaanong kontroladong mga kondisyon ng paggamit ng droga sa medikal na kasanayan, sa kaibahan sa mga klinikal na pagsubok, upang bigyang-katwiran ang posibilidad ng medikal na paggamit ng isang gamot, ang mga preclinical na pag-aaral ng mas mahabang tagal ay kinakailangan kaysa sa pagbibigay-katwiran sa klinikal. pag-aaral. Ang tagal ng paulit-ulit na pag-aaral sa toxicity ng dosis na kinakailangan upang bigyang-katwiran ang pag-apruba para sa medikal na paggamit ng mga gamot na may iba't ibang tagal ng paggamot ay ibinibigay sa Talahanayan 2. Sa ilang mga kaso, para sa isang maliit na bilang ng mga pathological na kondisyon, kapag ang inirerekomendang tagal ng paggamit ng droga ay mula sa 2 linggo hanggang 3 buwan, ngunit may malaking karanasan sa Klinikal na nagmumungkahi ng mas malawak at pangmatagalang klinikal na paggamit (hal., pagkabalisa, pana-panahong allergic rhinitis, pananakit), pag-aaral ng toxicology na may tagal na mas naaangkop para sa mga kaso kung saan ang inirerekomendang tagal ng paggamit ng droga ay lumampas sa 3 buwan maaaring kailanganin.


Talahanayan 2 - Inirerekomendang tagal ng mga toxicological na pag-aaral na may paulit-ulit na pangangasiwa na kinakailangan para sa pagpaparehistro ng estado ng isang produktong panggamot*

Tagal ng paggamit ayon sa indikasyon		Hindi mga daga
Hanggang dalawang linggo
Mahigit dalawang linggo hanggang isang buwan
Mahigit isang buwan hanggang tatlong buwan	6 na buwan	6 na buwan
Mahigit tatlong buwan	6 na buwan	9 na buwan
* Ang mga paliwanag ay ibinigay sa mga tala sa Talahanayan 1.

7 Pagpapasiya ng laki ng unang dosis sa mga tao

Ang pagtukoy sa dosis na ibibigay sa mga tao sa unang pagkakataon ay isang mahalagang elemento sa pagtiyak ng kaligtasan ng mga paksang kalahok sa mga maagang klinikal na pagsubok. Kapag tinutukoy ang inirerekumendang panimulang dosis para sa mga tao, dapat suriin ang lahat ng nauugnay na hindi klinikal na data, kabilang ang mga epekto ng pagtugon sa pharmacological dosis, pharmacological/toxicological profile, at pharmacokinetic data.

Sa pangkalahatan, ang pinakamahalagang impormasyon ay ibinibigay ng mataas na hindi nakakalason na dosis (NOAEL) na itinatag sa mga hindi klinikal na pag-aaral sa kaligtasan sa pinaka-angkop na mga species ng hayop. Ang tinantyang klinikal na panimulang dosis ay maaari ding depende sa iba't ibang mga kadahilanan, kabilang ang mga parameter ng pharmacodynamic, mga indibidwal na katangian ng aktibong sangkap, at ang disenyo ng mga klinikal na pag-aaral. Ang mga piling pamamaraan ay ipinakita sa pambansang mga alituntunin.

Ang eksplorasyong klinikal na pag-aaral (Seksyon 8) sa mga tao ay maaaring simulan na may mas kaunti o ibang dami ng mga di-klinikal na pag-aaral kaysa sa kinakailangan para sa mga klinikal na pag-aaral sa pag-unlad (6.1), at samakatuwid ang pagtukoy ng klinikal na panimulang (at maximum) na dosis ay maaaring iba. Ang mga inirerekumendang pamantayan para sa pagpili ng panimulang dosis sa iba't ibang pag-aaral ng eksplorasyon ay ibinibigay sa Talahanayan 3.

8 Exploratory na mga klinikal na pagsubok

Sa ilang mga kaso, ang pagkakaroon ng maagang data ng tao ay maaaring magbigay ng isang mas mahusay na pag-unawa sa mga physiological/pharmacological na katangian ng isang gamot sa mga tao, ang mga katangian ng gamot na nasa ilalim ng pagbuo, at ang kaugnayan ng mga therapeutic target sa isang partikular na sakit. Ang makatuwirang maagang pagsaliksik na pananaliksik ay maaaring malutas ang mga naturang problema. Para sa mga layunin ng pamantayang ito, ang mga eksplorasyong klinikal na pagsubok ay tinukoy bilang mga pag-aaral na isinagawa nang maaga sa yugto I, na kinasasangkutan ng limitadong pagkakalantad at hindi pagtatasa ng therapeutic efficacy at clinical tolerability. Isinasagawa ang mga ito upang pag-aralan ang iba't ibang mga parameter tulad ng PD, PK ng gamot at iba pang mga biomarker, na maaaring kabilang ang receptor binding at displacement na tinutukoy ng PET, o iba pang mga diagnostic na parameter. Ang mga paksa ng mga pag-aaral na ito ay maaaring alinman sa mga pasyente mula sa target na populasyon o malusog na mga boluntaryo.

Sa mga kasong ito, ang lawak at uri ng di-klinikal na data na kinakailangan ay depende sa laki ng pagkakalantad ng tao, na isinasaalang-alang ang maximum na klinikal na dosis at tagal ng paggamit. Limang magkakaibang mga halimbawa ng mga pagsubok na klinikal na eksplorasyon ay pinagsama-sama at inilarawan nang mas detalyado sa ibaba at sa Talahanayan 3, kabilang ang mga programang preclinical na pananaliksik na maaaring irekomenda sa mga kasong ito. Posible rin na gumamit ng mga alternatibong diskarte na hindi inilarawan sa pamantayang ito, kabilang ang mga diskarte upang bigyang-katwiran ang mga klinikal na pagsubok ng mga produktong biotechnological na gamot. Ang mga alternatibong diskarte sa eksplorasyong klinikal na pagsubok ay inirerekomenda na talakayin at sumang-ayon sa mga naaangkop na awtoridad sa regulasyon. Ang alinman sa mga pamamaraang ito ay maaaring humantong sa isang pangkalahatang pagbawas sa paggamit ng mga hayop sa laboratoryo sa pagbuo ng gamot.

Ang mga inirerekumendang panimulang dosis at maximum na dosis para sa paggamit sa mga pag-aaral ng toxicology ay ibinibigay sa Talahanayan 3. Sa lahat ng kaso, ang pagtatatag ng PD at mga parameter ng parmasyutiko gamit ang mga modelo sa vivo at/o sa vitro ay lubhang mahalaga, tulad ng ipinahiwatig sa Talahanayan 3 at Seksyon 2, at ang mga datos na ito ay dapat gamitin upang bigyang-katwiran ang napiling dosis ng tao.

8.1 Mga klinikal na pag-aaral gamit ang microdose

Ang dalawang magkakaibang mga diskarte sa microdose na ipinakita sa seksyong ito ay inilarawan nang mas detalyado sa Talahanayan 3.

Sa unang diskarte, ang kabuuang dosis ng gamot ay dapat na hindi hihigit sa 100 mcg, na ibinibigay sa bawat paksa ng pag-aaral nang sabay-sabay (isang dosis) o sa ilang mga dosis. Ang pag-aaral ay isinasagawa upang pag-aralan ang pagbubuklod ng mga target na receptor o ang pamamahagi ng isang sangkap sa mga tisyu gamit ang PET. Gayundin, ang layunin ng naturang pag-aaral ay maaaring pag-aralan ang PK na mayroon o walang paggamit ng radioactive label.

Sa pangalawang diskarte, binibigyan ang mga paksa ng pag-aaral ng 5 o mas kaunting dosis na hindi hihigit sa 100 mg (para sa kabuuang 500 mcg bawat paksa). Ang ganitong mga pag-aaral ay isinasagawa na may katulad na mga layunin tulad ng paggamit ng diskarte sa itaas, ngunit sa pagkakaroon ng hindi gaanong aktibong PET ligand.

Sa ilang mga kaso, maaaring angkop na magsagawa ng klinikal na pagsubok gamit ang microdoses at intravenous administration ng isang gamot na inilaan para sa oral administration, na may buong preclinical toxicological data na magagamit para sa oral route. Gayunpaman, ang intravenous microdose ay maaaring isaalang-alang, batay sa pagkakaroon ng toxicological data para sa oral na ruta, tulad ng inilarawan sa Talahanayan 1 at 3, bilang diskarte 3, kung saan ang mga katanggap-tanggap na antas ng pagkakalantad ay nakamit. Sa kasong ito, hindi inirerekumenda na pag-aralan ang intravenous local tolerance ng aktibong sangkap, dahil ang ibinibigay na dosis ay napakababa (hindi hihigit sa 100 mcg). Kung ang isang bagong diluent ay ginagamit sa isang intravenously administered na gamot, ang lokal na tolerability ng diluent ay dapat pag-aralan.

8.2 Single-dose na klinikal na pag-aaral sa subtherapeutic range o inaasahang therapeutic range

Sa diskarteng ito (Approach 3), ang isang solong dosis na klinikal na pagsubok ay isinasagawa, karaniwang nagsisimula sa mga subtherapeutic na dosis at kasunod na tumataas sa pharmacologically effective o inaasahang therapeutic range (tingnan ang Talahanayan 3). Ang pagpapasiya ng katanggap-tanggap na maximum na dosis ay dapat na batay sa nonclinical na data, ngunit maaari itong higit pang limitado batay sa klinikal na data na nakuha sa patuloy na pag-aaral. Ang paggamit ng diskarteng ito ay maaaring magbigay-daan, halimbawa, upang matukoy ang mga parameter ng PK sa pangangasiwa ng isang gamot na walang radioactive na label sa isang hinulaang pharmacodynamically effective na dosis o malapit dito. Ang isa pang halimbawa ng paglalapat ng diskarteng ito ay ang pagtatasa ng on-target na aksyon o pharmacological action pagkatapos ng isang administrasyon. Ang mga pag-aaral na gumagamit ng pamamaraang ito ay hindi idinisenyo upang suportahan ang maximum na pinahihintulutang klinikal na dosis (tingnan ang mga pagbubukod, tandaan ang "a" sa Talahanayan 1).

8.3 Mga klinikal na pag-aaral gamit ang maraming dosis

Upang bigyang-katwiran ang mga klinikal na pag-aaral gamit ang maramihang mga dosis, dalawang magkaibang diskarte ang ginagamit para sa mga preclinical na pag-aaral (Mga Approaches 4 at 5 sa Table 3). Ang mga pag-aaral batay sa mga ito ay maaaring bigyang-katwiran ang tagal ng pangangasiwa ng mga gamot sa mga dosis ng therapeutic range sa loob ng 14 na araw upang masuri ang mga parameter ng PK at PD sa mga tao, ngunit hindi sila ginagamit upang bigyang-katwiran ang pagpapasiya ng maximum na maximum na klinikal na dosis.

Ang diskarte 4 ay nagsasangkot ng dalawang linggo, maramihang dosis ng toxicology na pag-aaral sa mga daga at hindi mga daga. Ang pagpili ng dosis na ibinibigay sa mga hayop ay batay sa maramihang dosis ng pagkakalantad sa inaasahang AUC sa maximum na klinikal na dosis.

Ang Approach 5 ay nagsasangkot ng dalawang linggong pag-aaral ng toxicology sa mga daga at isang confirmatory toxicology na pag-aaral sa mga non-rodent para kumpirmahin na ang NOAEL ay hindi nakakalason sa mga daga kapag ibinibigay sa mga hindi rodent. Kung ang toxicity ay naobserbahan sa mga daga kapag ang NOAEL ay ibinibigay sa mga non-rodent, ang klinikal na paggamit ng gamot ay dapat na maantala hanggang sa ang data mula sa mga kasunod na di-klinikal na pag-aaral sa mga hayop ng species na iyon (karaniwan ay isang karaniwang pag-aaral sa toxicology, Seksyon 5).


Talahanayan 3 - Inirerekomenda ang mga preclinical na pag-aaral upang bigyang-katwiran ang posibilidad ng pagsasagawa ng mga pag-aaral sa klinikal na eksplorasyon

Mga klinikal na pananaliksik		Preclinical na pag-aaral
Ibinibigay ang mga dosis	Paunang at maximum na dosis	Pharmacology	Pangkalahatang pag-aaral ng toxicity	Pag-aaral ng genotoxic mga detalye/Iba pa
Kabuuang dosis 100 mcg (walang dosing interval), at kabuuang dosis 1/100th NOAEL at 1/100th pharmacological klinikal na epektibong dosis (sa mga tuntunin ng mg/kg para sa intravenous administration at mg/m para sa oral administration)	Ang paunang at maximum na dosis ay maaaring pareho, ngunit hindi dapat lumampas sa kabuuang dosis na 100 mcg	Profile ng target/receptor sa vitro dapat pahalagahan	Pinalawig na single-dose toxicology study (tingnan ang mga tala c at d) sa iisang species ng hayop, karaniwang mga rodent, gamit ang iminungkahing ruta ng pangangasiwa para sa klinikal na paggamit upang makakuha ng toxicokinetic effect. anumang data o intravenous administration. Ang maximum na dosis na 1000 beses sa klinikal na dosis ay maaaring gamitin, i-convert sa mg/kg para sa intravenous administration at mg/m para sa oral administration.	Para sa mga epektibong radioactive label (halimbawa, mga label para sa PET), naaangkop Mga pangkalahatang pagtatantya ng mga parameter ng PK ng mga marker at data ng dosimetric
Ang kabuuang pinagsama-samang dosis ay 500 mcg, hindi hihigit sa 5 administrasyon ng gamot na may panahon ng paghuhugas sa pagitan ng mga administrasyon (6 o higit pang aktwal o hinulaang kalahating buhay), at ang bawat dosis ay 100 mg, at ang bawat dosis ay 1/100th NOAEL, at 1/100th pharmacological klinikal na epektibong dosis	Ang paunang at maximum na dosis ay maaaring pareho, ngunit hindi dapat lumampas sa 100 mcg	Profile ng target/receptor sa vitro dapat pahalagahan Upang bigyang-katwiran ang pagpili ng dosis para sa paggamit sa mga tao, ang detalyadong data sa pangunahing (pangunahing) mga parameter ng parmasyutiko (mekanismo ng pagkilos at/o mga epekto) ay dapat makuha gamit ang isang modelong nauugnay sa parmasyutiko.	Isang toxicological na pag-aaral na tumatagal ng 7 araw na may paulit-ulit na pangangasiwa sa mga hayop ng parehong species, kadalasang rodent, gamit ang ruta ng pangangasiwa na iminungkahi para sa klinikal na paggamit upang makakuha ng toxicokinetic anumang data o intravenous administration Dapat makuha ang hematological, clinical laboratory, necropsy at histopathological data Maaaring gamitin ang maximum na dosis na 1000 beses sa klinikal na dosis, na na-convert sa mg/kg para sa IV administration at mg/m2 para sa oral administration.	Ang pag-aaral ng genotoxicity ay hindi kinakailangan, ngunit ang anumang pag-aaral ng SAR o pagtatasa na ginawa ay dapat na kasama sa mga dokumento ng awtorisasyon sa klinikal na pagsubok. Para sa mga epektibong radioactive tracer (hal. PET tracers), dapat magbigay ng naaangkop na PK na mga pagtatantya ng mga parameter ng tracer at dosimetric data
Pag-aaral ng subtherapeutic na solong dosis therapeutic range o nasa inaasahang therapeutic range hanay ng ical	Ang pagpili ng paunang panimulang dosis ay dapat na batay sa mga uri ng toxicological data na nakuha mula sa pinakasensitibong mga species ng hayop sa laboratoryo at data sa pharmacologically effective na dosis. Ang mga pambansang rekomendasyon para sa pagpili ng paunang panimulang dosis para sa mga tao ay dapat ding isaalang-alang. Ang maximum na dosis ay maaaring itakda sa hanggang 1/2 ng NOAEL ng pagkakalantad sa mga pinakasensitibong species ng mga hayop sa laboratoryo sa mga kaso kung saan ang anumang makabuluhang nakakalason na epekto na naobserbahan sa mga hayop ay posible at nababaligtad sa mga tao	Profile ng target/receptor sa vitro dapat pahalagahan Upang bigyang-katwiran ang pagpili ng dosis para sa paggamit sa mga tao, ang detalyadong data sa pangunahing (pangunahing) mga parameter ng parmasyutiko (mekanismo ng pagkilos at/o mga epekto) ay dapat makuha gamit ang isang modelong nauugnay sa pharmacologically. Pangunahing hanay ng mga pag-aaral sa kaligtasan ng parmasyutiko (tingnan ang seksyon 2)	Extended single-dose toxicology study (tingnan ang mga tala c) kasama ang inilaan na klinikal na ruta ng pangangasiwa ng gamot, pagkuha ng toxicokinetic, hematological, laboratoryo klinikal na data, necropsy data at histopathological pagsusuri. Sa kasong ito, ang MTD, MFD o limitadong mataas na dosis ay ginagamit bilang mataas na dosis (tingnan ang 1.1)	mga gamot)
Pangangasiwa ng gamot sa loob ng 14 na araw sa therapeutic ical doses, ngunit hindi ito nilayon upang masuri ang klinikal na MTD	Kung ang mga nakakalason na epekto ay nangyari sa parehong uri ng mga hayop sa laboratoryo, ang mga pambansang kinakailangan para sa pagpili ng paunang klinikal na dosis ay dapat sundin. Kung ang mga nakakalason na epekto ay hindi naobserbahan sa anumang mga species ng hayop sa laboratoryo (ibig sabihin, ang mga NOAEL ay kumakatawan sa pinakamataas na dosis na sinuri sa mga preclinical na pag-aaral at ang mga dosis na ginamit ay hindi pinaghihigpitan sa anumang paraan, tulad ng hindi kumakatawan sa MFD) o na-obserbahan sa isang laboratoryo lamang ng mga species ng hayop, kung gayon ang paunang klinikal na dosis ay dapat isa sa mga dosis na nakakamit ang hinulaang klinikal na AUC (batay sa alinman sa cross-species na PK modeling o mg/m2 conversion) na 1/50th ng AUC ng NOAEL sa mga hayop at kung saan ang mas mababang exposure ay nakuha Sa kawalan ng mga nakakalason na epekto sa parehong species, inirerekumenda na gumamit ng maximum na klinikal na dosis na hindi hihigit sa 1/10th ng lower exposure (AUC) sa alinmang species na nakuha sa alinmang species sa pinakamataas na dosis. Kung ang mga nakakalason na epekto ay naobserbahan sa isang species lamang ng hayop, ang maximum na klinikal na dosis ay hindi dapat lumampas sa NOAEL para sa mga species kung saan ang mga nakakalason na epekto ay naobserbahan o 1/2 ng AUC ng pinakamataas na ibinibigay na dosis kung saan ang mga nakakalason na epekto ay wala (alinman ang mas mababa).). Kung ang mga nakakalason na epekto ay naroroon sa parehong mga species ng hayop, ang pagpili ng maximum na klinikal na dosis ay dapat na batay sa isang karaniwang diskarte sa pagtatasa ng panganib, at sa espesyal na kaso na ito ang klinikal na MTD ay maaaring masuri.	Profile ng target/receptor sa vitro dapat pahalagahan Upang bigyang-katwiran ang pagpili ng dosis para sa paggamit sa mga tao, ang detalyadong data sa pangunahing (pangunahing) mga parameter ng parmasyutiko (mekanismo ng pagkilos at/o mga epekto) ay dapat makuha gamit ang isang modelong nauugnay sa pharmacologically. Isang pangunahing hanay ng mga pag-aaral sa kaligtasan ng pharmacological (tingnan ang seksyon 2) gamit ang mga dosis na katulad ng sa pangkalahatang toxicology lohikal na pananaliksik	Toxicological na pag-aaral na tumatagal ng 14 na araw na may paulit-ulit na pangangasiwa sa mga rodent at non-rodent na may karaniwang hanay ng mga nasuri na parameter; ang pagpili ng dosis na ginamit ay batay sa maramihang pagkakalantad ng inaasahang klinikal na AUC sa maximum na dosis	Ang Ames test (o isang alternatibong pagsubok kung ang Ames test ay hindi katanggap-tanggap, halimbawa para sa antibacterial rial drugs) at pagsubok ( sa vitro o sa vivo), na nagpapahintulot sa pagtuklas ng pinsala sa chromosome sa mga mammal
Ang pangangasiwa ng gamot sa loob ng 14 na araw, nang hindi lalampas sa tagal ang bisa ng preclinical studies sa non-rodents; ang gamot ay ibinibigay therapeutically ical na dosis; pag-aaral na hindi idinisenyo upang suriin ang klinikal na MTD	Ang hinulaang pagkakalantad kapag nagbibigay ng panimulang dosis ay hindi dapat lumampas sa 1/50th ng NOAEL sa pinakasensitibong species ng hayop, na kinakalkula bilang mg/m. Ang mga pambansang rekomendasyon para sa pagpili ng paunang klinikal na dosis ay dapat isaalang-alang Ang maximum na pagkakalantad sa mga tao ay hindi dapat lumampas sa AUC sa NOAEL sa nonrodents o 1/2 ng AUC sa NOAEL sa mga rodent, alinman ang mas mababa.	Profile ng target/receptor sa vitro dapat pahalagahan Upang bigyang-katwiran ang pagpili ng dosis para sa paggamit sa mga tao, ang detalyadong data sa pangunahing (pangunahing) mga parameter ng parmasyutiko (mekanismo ng pagkilos at/o mga epekto) ay dapat makuha gamit ang isang modelong nauugnay sa pharmacologically. Pangunahing hanay ng mga pag-aaral sa kaligtasan ng pharmacological (tingnan ang seksyon 2) gamit ang mga dosis na katulad sa mga pangkalahatang pag-aaral sa toxicology	Isang karaniwang 14-araw na paulit-ulit na pag-aaral ng toxicology ng dosis sa mga daga (na may katwiran para sa pagpili ng mga daga bilang isang katanggap-tanggap na species ng hayop sa laboratoryo para sa pag-aaral na ito). Ang mataas na dosis ay MTD, MFD o limitadong mataas na dosis (tingnan ang 1.1) Confirmatory study sa non-rodents n=3) sa inaasahang NOAEL rodent exposure ng hindi bababa sa 3 araw at ang pinakamaikling tagal ng inilaan na klinikal na pagsubok Ang isang alternatibong non-rodent na pag-aaral sa pagtaas ng dosis ng hindi bababa sa 3 araw na tagal at ang pinakamaikling tagal ng inilaan na klinikal na pag-aaral sa dosis ng pangangasiwa ay maaaring isagawa upang makamit ang pagkakalantad ng NOAEL sa mga daga.	Ang Ames test (o isang alternatibong pagsubok kung ang Ames test ay hindi katanggap-tanggap, halimbawa para sa antibacterial nal na gamot) at pagsubok ( sa vitro o sa vivo), na ginagawang posible na makita ang pinsala ng chromosome sa mga mammal. Kung pagsubok ang ginamit sa vivo, pagkatapos ay maaari itong isama sa plano ng toxicology siyentipikong pananaliksik sa mga daga
Pangkalahatang toxicity preclinical na pag-aaral ay dapat isagawa alinsunod sa mga tuntunin ng GLP. Ang disenyo ng pag-aaral ng genotoxicity at pagpili ng dosis ay inilarawan sa gabay ng ICH na S2B. Ang disenyo ng isang solong dosis na pinahabang pag-aaral ay karaniwang dapat magsama ng pagsusuri ng hematologic, laboratoryo, klinikal, necropsy, at histopathologic data (ang kontrol at mataas na dosis lamang ang ibinibigay kung ang toxicity ng gamot ay hindi sinusunod sa mataas na dosis) pagkatapos ng isang solong dosis, sinundan sa pamamagitan ng pagmamasid sa loob ng dalawang linggo upang masuri ang mga naantalang nakakalason na epekto at/o ang kanilang paglutas. Kasama sa karaniwang disenyo ng pag-aaral ng rodent ang toxicological na pagsusuri ng 10 hayop/kasarian/grupo isang araw pagkatapos ng pangangasiwa ng gamot, na may 5 hayop/kasarian na tumatanggap ng (mga) napiling dosis na tinasa sa ika-14 na araw pagkatapos ng dosis. Kasama sa karaniwang disenyo ng non-rodent na pag-aaral ang 3 pagtatasa ng hayop/kasarian/grupo para sa lahat ng grupo sa ika-2 araw pagkatapos ng dosis at 2 hayop/kasarian na itinalaga sa (mga) napiling dosis na nasuri sa ika-14 na araw pagkatapos ng dosis. Ang isang antas ng dosis upang masuri ang pagbabalik/pagkaantala ng mga nakakalason na epekto sa 14 na araw pagkatapos ng dosis ay maaaring gamitin upang bigyang-katwiran ang isang diskarte sa microdose. Ang antas ng dosis na ginamit upang pangasiwaan ang hayop ay hindi dapat itakda sa isang mataas na antas ng dosis, ngunit dapat ay hindi bababa sa 100 beses ang klinikal na dosis. Sa kawalan ng masamang epekto sa mga klinikal na pagsubok, ang pagtaas ng dosis sa itaas ng AUC na ito ay maaaring katanggap-tanggap kung ang toxicological data ay nagmumungkahi na ang mga potensyal na masamang epekto sa mga tao ay nakikita, nababaligtad, at mababa ang kalubhaan.

9 Lokal na pag-aaral ng pagpaparaya

Ang lokal na pagpapaubaya sa iminungkahing paraan ng pangangasiwa sa mga klinikal na pag-aaral ay mas mainam na pag-aralan bilang bahagi ng isang pag-aaral ng pangkalahatang toxicity; Ang mga indibidwal na pag-aaral ay karaniwang hindi inirerekomenda.

Upang bigyang-katwiran ang limitadong mga klinikal na pag-aaral ng isang alternatibong therapeutic na ruta ng pangangasiwa (halimbawa, isang solong intravenous administration upang matukoy ang ganap na bioavailability ng isang gamot na iniinom nang pasalita), isang pag-aaral ng tolerability ng isang solong dosis sa isang solong species ng hayop ay katanggap-tanggap. Sa mga kaso kung saan ang inaasahang systemic exposure (AUC at Cmax) para sa isang non-therapeutic na ruta ng pangangasiwa ay pinag-aralan sa pamamagitan ng itinatag na toxicology studies, ang lokal na tolerability study endpoints ay maaaring limitado sa mga klinikal na epekto at macro- at mikroskopikong pagsusuri sa lugar ng pangangasiwa. Ang komposisyon ng produktong panggamot na inilaan para sa mga lokal na pag-aaral ng tolerability ay maaaring hindi magkapareho, ngunit dapat na katulad ng komposisyon at form ng dosis ng produktong panggamot na ginamit sa mga klinikal na pag-aaral.

Para sa IV microdose na pag-aaral, na isinasagawa kapag ang oral toxicology data ay magagamit (tingnan ang seksyon 7), isang pagtatasa ng lokal na tolerance ng pharmaceutical substance ay hindi kinakailangan. Kung ang isang bagong solvent ay ginagamit sa komposisyon ng gamot para sa intravenous administration, kinakailangang pag-aralan ang lokal na tolerability nito.

Para sa parenteral na gamot, ang mga pag-aaral ng lokal na tolerability sa hindi sinasadyang mga lugar ng pag-iiniksyon, kung kinakailangan, ay dapat isagawa bago magreseta ng gamot sa isang malaking bilang ng mga pasyente (halimbawa, bago ang phase III na mga klinikal na pagsubok). Ang diskarte sa pagpaplano ng mga naturang pag-aaral ay nag-iiba sa bawat bansa. Ang ganitong mga pag-aaral ay hindi kinakailangan sa Estados Unidos (isang halimbawa ng pagbubukod ay intrathecal administration kapag ang epidural administration ay binalak). Sa Japan at EU na mga bansa, ang isang solong paravenous injection ay inirerekomenda para sa IV ruta. Ang pangangailangan upang galugarin ang iba pang parenteral na ruta ng pangangasiwa ay tinatasa nang paisa-isa.

10 Pag-aaral ng genotoxicity

Ang pagsusuri para sa mga mutation ng gene ay itinuturing na sapat upang suportahan ang lahat ng single-dose na klinikal na pagsubok. Ang mga karagdagang pag-aaral upang matukoy ang pinsala sa chromosomal sa mga mammal ay kinakailangan upang suportahan ang maramihang-dosis na mga klinikal na pagsubok. Ang isang buong baterya ng mga pagsusuri sa genotoxicity ay dapat gawin bago magsimula ang mga klinikal na pagsubok sa phase II.

Kung ang mga resulta ng pag-aaral ay nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng mga genotoxic effect, kinakailangan upang suriin ang mga ito at, posibleng, magsagawa ng mga karagdagang pag-aaral upang maitaguyod ang katanggap-tanggap ng karagdagang paggamit ng gamot sa mga tao.

Ang mga pag-aaral sa genotoxicity na inirerekomenda upang suportahan ang mga pag-aaral na klinikal na eksplorasyon gamit ang iba't ibang mga diskarte ay tinatalakay sa Seksyon 8 ng pamantayang ito.

11 Pag-aaral ng carcinogenicity

Ang mga kaso na nangangailangan ng pag-aaral ng carcinogenicity ay tinatalakay sa gabay ng ICH S1A sa pagtatasa ng pangangailangan para sa pag-aaral ng carcinogenicity ng mga produktong panggamot. Sa mga kasong ito, ang pag-aaral ng carcinogenicity ay dapat isagawa bago magsimula ang pamamaraan ng pagpaparehistro ng estado. Sa mga kaso kung saan may mapanghikayat na mga dahilan na nagpapahiwatig ng isang panganib sa carcinogenic, ang mga resulta ng mga pag-aaral ay dapat na iharap bago isagawa ang mga klinikal na pagsubok. Ang mahabang tagal ng isang klinikal na pag-aaral ay hindi itinuturing na isang ipinag-uutos na dahilan para sa pag-aaral ng carcinogenicity.

Ang mga kinakailangang pag-aaral ng carcinogenicity ng mga gamot na binuo para sa paggamot ng mga malubhang sakit sa mga matatanda at bata ay maaaring isagawa, sa pagsang-ayon sa awtoridad ng regulasyon, pagkatapos ng kanilang pagpaparehistro ng estado.

12 Mga pag-aaral sa reproductive toxicity

Ang mga pag-aaral sa reproductive toxicity ay dapat isagawa na isinasaalang-alang ang populasyon ng pasyente na gagamit ng gamot sa pag-aaral.

12.1 Lalaki

Ang mga lalaki ay maaaring isama sa phase I at phase II na klinikal na pag-aaral bago ang male reproductive evaluation dahil sa ang katunayan na ang male reproductive evaluation ay ginagawa sa paulit-ulit na dose toxicity studies.

Tandaan 2—Ang pagtatasa ng pagkamayabong ng lalaki at babae sa pamamagitan ng karaniwang pagsusuri sa histological ng mga testes at ovary sa mga pag-aaral ng toxicity (na may paulit-ulit na pangangasiwa, kadalasan sa mga rodent) ng hindi bababa sa 2 linggo na tagal ay itinuturing na maihahambing sa kakayahang makakita ng mga nakakalason na epekto sa mga pag-aaral sa pagkamayabong upang matukoy nakakalason na epekto sa reproductive organs ng mga lalaki at babae


Ang pag-aaral ng fertility sa mga lalaki ay dapat makumpleto bago ang malakihan o pangmatagalang klinikal na pag-aaral (hal., phase III na pag-aaral) ay sinimulan.

12.2 Babaeng walang potensyal na manganak

Kung ang mga naaangkop na paulit-ulit na pag-aaral sa toxicity ng dosis ay isinagawa (na kinabibilangan ng pagtatasa ng mga babaeng reproductive organ), pinahihintulutang isama ang mga babaeng walang potensyal na reproductive (ibig sabihin, permanenteng isterilisado, postmenopausal) sa mga klinikal na pag-aaral nang walang mga pag-aaral sa reproductive toxicity. Ang postmenopause ay tinukoy bilang ang kawalan ng regla sa loob ng 12 buwan nang walang ibang mga medikal na dahilan.

12.3 Babaeng may potensyal na manganak

Para sa mga babaeng may potensyal na manganak (WOCBP), may mataas na panganib ng hindi sinasadyang pagkakalantad ng embryo o fetus sa gamot bago malaman ang impormasyon tungkol sa potensyal na benepisyo at panganib. Ang lahat ng mga bansang gumagamit ng mga alituntunin ng ICH ay may mga katulad na rekomendasyon tungkol sa timing ng reproductive toxicity studies para sa pagsasama ng WSDP sa mga klinikal na pagsubok.

Kapag isinama ang WSDP sa mga pag-aaral, ang panganib ng hindi sinasadyang pagkakalantad sa embryo o fetus ay dapat matukoy at mabawasan. Ang unang diskarte sa pagkamit ng layuning ito ay ang pagsasagawa ng reproductive toxicity na pag-aaral upang masuri ang panganib ng gamot at magsagawa ng naaangkop na pag-iingat sa mga klinikal na pagsubok sa mga babaeng may diabetes. Ang pangalawang diskarte ay upang limitahan ang mga panganib sa pamamagitan ng pag-iingat upang maiwasan ang pagbubuntis sa panahon ng mga klinikal na pagsubok. Kasama sa mga hakbang na ito ang mga pagsubok sa pagbubuntis (hal., libre (3-subunit) hCG), paggamit ng lubos na maaasahang mga paraan ng pagpipigil sa pagbubuntis (Tandaan 3), at pagpapatala sa pag-aaral pagkatapos lamang makumpirma ang regla. Dapat sapat na ang mga klinikal na pagsubok sa mga pagsubok sa pagbubuntis at edukasyon ng pasyente upang matiyak na ang mga hakbang na naglalayong pigilan ang pagbubuntis ay ipinatupad sa panahon ng pagkakalantad sa droga (na maaaring lumampas sa tagal ng pag-aaral). pagtatasa ng potensyal na toxicity ng mga gamot na gamot na may katulad na istraktura o mga epekto sa parmasyutiko. Kung ang makabuluhang impormasyon sa epekto sa pagpaparami ay hindi makukuha, dapat ipaalam sa pasyente ang potensyal na hindi natukoy na panganib sa embryo o fetus.

Sa lahat ng bansang nag-aaplay ng mga alituntunin ng ICH, sa ilalim ng ilang partikular na kundisyon, pinahihintulutang isama ang VSD sa maagang yugto ng mga klinikal na pagsubok nang walang preclinical developmental toxicity na pag-aaral (hal. walang pag-aaral ng mga posibleng epekto sa embryonic at fetal development). Ang isang ganoong pangangailangan ay ang panganib ng pagbubuntis ay sapat na masubaybayan sa panahon ng panandaliang (hal., 2-linggo) na mga klinikal na pag-aaral. Ang isa pang kondisyon ay maaaring ang pamamayani ng sakit sa mga kababaihan, kapag imposibleng makamit ang layunin ng pag-aaral nang hindi kasama ang WSDP, habang ang mga sapat na hakbang ay ginawa upang maiwasan ang pagbubuntis (tingnan sa itaas).

Tandaan 3—Ang mga lubos na maaasahang paraan ng pagpipigil sa pagbubuntis ay itinuturing na parehong mga single at kumbinasyong gamot na nagbibigay ng mababang rate ng pagbubuntis (ibig sabihin, mas mababa sa 1% bawat taon) kapag ginamit nang tuluy-tuloy at tama. Para sa mga pasyenteng gumagamit ng hormonal contraceptive, ang impormasyon tungkol sa epekto ng pinag-aaralang gamot sa pagpipigil sa pagbubuntis ay dapat ibigay.


Ang karagdagang katwiran para sa pagsasagawa ng mga pag-aaral sa WSD nang walang preclinical developmental toxicity studies ay ang kaalaman sa mekanismo ng pagkilos ng gamot, mga katangian nito, tagal ng fetal exposure, o ang kahirapan ng pagsasagawa ng developmental toxicity studies sa isang angkop na modelo ng hayop. Halimbawa, para sa mga monoclonal antibodies, na, ayon sa kasalukuyang siyentipikong data, ay may mahinang epekto sa embryonic at fetal sa panahon ng organogenesis, ang mga pag-aaral sa toxicity ng pag-unlad ay maaaring isagawa sa panahon ng mga klinikal na pagsubok ng phase III. Ang isang ulat ng natapos na pag-aaral ay dapat isumite bilang bahagi ng dossier ng pagpaparehistro.

Sa pangkalahatan, kung mayroong paunang data sa reproductive toxicity sa dalawang species ng hayop (Tandaan 4) at kung ang mga hakbang upang maiwasan ang pagbubuntis ay inilagay (tingnan sa itaas), pagsasama ng WSDP (hanggang sa 150 na paksa) na tumatanggap ng iniimbestigahan na produkto ng gamot para sa medyo maikling panahon (hanggang 3 buwan) hanggang sa magsagawa ng mga partikular na pag-aaral sa toxicity ng reproduktibo. Ang katwiran para dito ay ang napakababang mga rate ng pagbubuntis sa mga kinokontrol na pag-aaral na ganito ang laki at tagal (Tandaan 5) at ang kakayahan ng mahusay na dinisenyo na mga pag-aaral ng piloto upang matukoy ang pinakamahalagang mga nakakalason sa pag-unlad na maaaring i-highlight ang mga panganib ng pagsasama ng WSDP sa mga klinikal na pagsubok. Ang bilang ng mga kababaihan na kasama sa pag-aaral at ang tagal ng pag-aaral ay maaaring maimpluwensyahan ng mga katangian ng populasyon na nagpapababa sa posibilidad ng pagbubuntis (hal., edad, sakit).

Tandaan 4—Kung sapat ang mga dosis, angkop ang isang paunang pag-aaral sa pag-unlad ng embryonic at fetal, na kinabibilangan ng pagtatasa ng kaligtasan ng fetus, timbang ng katawan, pag-aaral sa panlabas at panloob na organ, gamit ang hindi bababa sa anim na babae bawat grupo at kabilang ang mga babaeng ginagamot sa produktong panggamot, ay angkop. upang makamit ang layuning ito.panahon ng organogenesis. Ang nasabing mga paunang preclinical na pag-aaral ay dapat isagawa sa matataas na pamantayang pang-agham na may madaling pag-access sa data o alinsunod sa mga kinakailangan ng GLP.

Tandaan 5—Ang rate ng pagbubuntis sa mga babaeng sumusubok na magbuntis sa unang pagkakataon ay humigit-kumulang 17% bawat regla. Ang rate ng pagbubuntis sa mga pag-aaral sa phase III na isinagawa sa mga babaeng may potensyal na manganak ay<0,1% на менструальный цикл. В ходе этих исследований пациентов следует предупредить о нежелательности наступления беременности и необходимости соблюдения мер по предупреждению беременности. По имеющимся данным, частота наступления беременности во II фазе ниже, чем в III фазе, но в силу ограниченного количества включенных женщин величину снижения установить невозможно. Основываясь на данных III фазы, частота наступления беременности во II фазе исследований, включающих 150 женщин с сохраненным детородным потенциалом и продолжительностью до 3 месяцев, значительно меньше 0,5 беременностей на лекарственный препарат, находящийся в разработке.


Sa Estados Unidos, ang pag-aaral ng embryonic at fetal development ay maaaring maantala hanggang sa phase III na pag-aaral na may kasamang VSD habang nagsasagawa ng mga hakbang upang maiwasan ang pagbubuntis (tingnan sa itaas). Sa EU at Japan (maliban sa mga sitwasyong inilarawan sa itaas sa seksyong ito), ang mga partikular na pag-aaral sa toxicity ng pag-unlad ay dapat makumpleto bago isama ang WSDP sa pag-aaral.

Sa lahat ng mga bansang nagpapatupad ng mga alituntunin ng ICH, pinahihintulutang isama ang WSDP sa phase I at II ng maramihang dosis na klinikal na pagsubok bago ang pag-aaral ng pagkamayabong ng babae, dahil ang pagtatasa ng sistema ng reproduktibo ng hayop ay isinasagawa bilang bahagi ng maramihang dosis ng toxicity na pag-aaral (tandaan 2). Ang mga nakalaang preclinical na pag-aaral sa fertility ng babae ay kinakailangang isama ang WSDP sa malakihan, pangmatagalang klinikal na pagsubok (hal., mga pag-aaral sa yugto III).

Sa lahat ng bansang nag-aaplay ng mga alituntunin ng ICH, ang mga resulta ng pre- at postnatal otgenetic development studies ay dapat isumite para sa pagpaparehistro ng estado ng isang produktong panggamot.

Ang pagsusumite ng data mula sa isang nakumpletong reproductive toxicity na pag-aaral at isang standardized na baterya ng genotoxicity test ay kinakailangan bago isama sa anumang pag-aaral ng mga WHDC na hindi gumagamit ng napakabisang paraan ng pagpipigil sa pagbubuntis (Tandaan 3) o ng hindi alam na gestational status.

12.4 Mga buntis na kababaihan

Ang isang kumpletong pag-aaral sa reproductive toxicity at isang standardized na baterya ng mga genotoxicity test ay dapat gawin bago isama ang mga buntis na kababaihan sa mga klinikal na pag-aaral. Bilang karagdagan, kinakailangan upang suriin ang magagamit na data sa kaligtasan ng gamot sa mga tao.

13 Mga klinikal na pag-aaral sa mga pasyenteng pediatric

Kapag binibigyang-katwiran ang pagsasama ng mga pediatric na pasyente sa mga klinikal na pagsubok, ang pinaka-kaugnay na impormasyon ay ang data ng kaligtasan mula sa mga nakaraang pag-aaral sa mga pasyenteng nasa hustong gulang at dapat na magagamit bago simulan ang pag-aaral sa mga bata. Ang kasapatan at lawak ng data ng klinikal na pagsubok sa mga nasa hustong gulang upang suportahan ang desisyong ito ay tinutukoy batay sa bawat kaso. Bago gamitin sa mga bata, maaaring hindi available ang sapat na data sa karanasan sa mga nasa hustong gulang (halimbawa, na may eksklusibong mga indikasyon ng pediatric para sa paggamit).

Bago ang pagsisimula ng mga pag-aaral sa mga bata, ang mga resulta ng paulit-ulit na pag-aaral ng toxicity ng dosis ng naaangkop na tagal sa mga adult na hayop (tingnan ang Talahanayan 1), isang pangunahing hanay ng mga pag-aaral sa kaligtasan ng pharmacological, at isang karaniwang hanay ng mga pagsusuri sa genotoxicity ay dapat makumpleto. Ang data ng reproductive toxicity na angkop para sa edad at kasarian ng mga batang pinag-aralan, na nagbibigay ng impormasyon tungkol sa direktang nakakalason na panganib o mga epekto sa pag-unlad (hal., pag-aaral sa fertility, pre- at postnatal development) ay maaaring kailanganin din. Ang mga pag-aaral sa pag-unlad ng embryonic at fetal ay hindi kritikal upang bigyang-katwiran ang mga klinikal na pagsubok sa mga pasyenteng lalaki o prepubertal na babae.

Ang pangangailangan para sa anumang pag-aaral sa mga hayop na wala pa sa gulang ay dapat lamang isaalang-alang kung ang nakaraang data ng kaligtasan ng hayop at tao, kabilang ang mga epekto ng iba pang mga produktong panggamot sa parehong klase ng parmasyutiko, ay itinuturing na hindi sapat upang bigyang-katwiran ang isang klinikal na pagsubok sa mga bata. Kung ang naturang preclinical na pananaliksik ay kinakailangan, ang paggamit ng isang solong species ng hayop, mas mabuti ang mga daga, ay sapat. Napapailalim sa sapat na pang-agham na katwiran, pinahihintulutan ang pagsasaliksik sa mga di-rodent.

Para sa panandaliang pag-aaral ng PK sa mga bata (hal., 1-3 dosis), ang mga pag-aaral sa toxicity sa mga hayop na wala pa sa gulang ay karaniwang hindi itinuturing na nagbibigay-kaalaman.

Depende sa indikasyon para sa paggamit, ang edad ng mga bata na kasama sa klinikal na pagsubok, at data ng kaligtasan para sa mga may sapat na gulang na hayop at mga pasyente, dapat isaalang-alang ang pangangailangan na makakuha ng mga resulta mula sa mga pag-aaral sa mga immature na hayop bago simulan ang panandaliang klinikal na pag-aaral ng pagiging epektibo. paggamit ng malawak na hanay ng mga dosis at ang kaligtasan ng gamot. gamot. Ang isa sa pinakamahalagang isyu ay ang edad ng mga kalahok sa pag-aaral na may kaugnayan sa tagal ng pag-aaral (iyon ay, ang proporsyon ng yugto ng pag-unlad kung saan ang mga kalahok sa pag-aaral ay umiinom ng gamot). Ang kadahilanan na ito ay mapagpasyahan sa pagtatasa ng pangangailangan na magsagawa ng mga preclinical na pag-aaral sa mga hindi pa gulang na hayop, at, kung kinakailangan, ang oras ng kanilang pag-uugali na may kaugnayan sa mga klinikal na pag-aaral ay dapat na maitatag.

Bago simulan ang mga pangmatagalang klinikal na pag-aaral sa mga pasyenteng pediatric na nangangailangan ng pag-aaral ng toxicity sa mga hayop na wala pa sa gulang, dapat makumpleto ang mga preclinical na pag-aaral na ito.

Maaaring may mga sitwasyon kung saan ang mga pediatric na pasyente ang pangunahing therapeutic na populasyon at ang mga available na pang-eksperimentong data ay nagpapahiwatig ng potensyal na epekto ng pag-aaral na gamot sa pag-unlad ng target na organ (toxicological o pharmacological). Sa ilan sa mga kasong ito, maaaring kailanganin ang pangmatagalang pag-aaral sa mga hayop na wala pa sa gulang. Ang isang pangmatagalang toxicological na pag-aaral sa mga hayop na may naaangkop na species at edad ay katanggap-tanggap (halimbawa, isang 12-buwang pag-aaral sa mga aso o isang 6 na buwang pag-aaral sa mga daga). Maaaring saklawin ng 12-buwang pag-aaral ang buong panahon ng pag-unlad sa mga aso. Para sa iba pang mga species ng hayop sa laboratoryo, maaaring iakma ang disenyong ito upang palitan ang naaangkop na karaniwang talamak na pag-aaral at isang hiwalay na pag-aaral sa mga hayop na wala pa sa gulang sa ilalim ng ilang partikular na kundisyon.

Bago simulan ang mga pangmatagalang klinikal na pag-aaral sa mga bata, ang pangangailangan para sa pag-aaral ng carcinogenicity ay dapat matukoy. Gayunpaman, kung walang makabuluhang dahilan (halimbawa, katibayan ng hepatotoxicity sa iba't ibang mga pagsubok o pagkakaroon ng pro-carcinogenic na panganib dahil sa mekanismo ng pagkilos o mga epekto na natukoy sa pag-aaral ng pangkalahatang toxicity) hindi na kailangang pag-aralan ang carcinogenicity para sa mga klinikal na pagsubok sa mga bata.

14 Immunotoxicity na pag-aaral

Gaya ng nakasaad sa patnubay ng ICH S8 sa mga pag-aaral ng immunotoxicity ng droga, lahat ng mga bagong produkto ng gamot ay dapat masuri para sa potensyal na immunotoxic gamit ang mga karaniwang pag-aaral sa toxicology at karagdagang mga pag-aaral sa immunotoxicity na isinagawa batay sa pagsusuri ng kabuuan ng ebidensya, kabilang ang mga immune-mediated na signal na natukoy sa mga karaniwang pag-aaral sa toxicology. . Kung may pangangailangan na magsagawa ng mga karagdagang pag-aaral sa immunotoxicity, dapat kumpletuhin ang mga ito bago gamitin ang pang-iimbestigang produkto ng gamot sa mas malalaking populasyon ng pasyente (hal., yugto III na klinikal na pag-aaral).

15 Pag-aaral ng Photosafety

Ang pangangailangan o timing ng isang photosafety study depende sa exposure ng isang tao ay tinutukoy ng:

- photochemical properties (halimbawa, photoabsorption at photostability) ng molekula;

- impormasyon sa potensyal na phototoxic ng mga kemikal na katulad na compound;

- pamamahagi sa mga tisyu;

- klinikal o preclinical na data na nagpapahiwatig ng pagkakaroon ng phototoxicity.

Ang isang paunang pagtatasa ng potensyal na phototoxic ay dapat gawin batay sa mga photochemical na katangian ng gamot at ang pharmacological/chemical class nito. Kung ang isang pagtatasa ng lahat ng magagamit na data at ang iminungkahing disenyo ng klinikal na pagsubok ay nagpapahiwatig ng isang malaking panganib ng phototoxicity sa mga tao, ang mga hakbang sa proteksyon ng pasyente ay dapat na nasa lugar sa panahon ng mga klinikal na pagsubok sa outpatient. Bilang karagdagan, ang kasunod na nonclinical na pagsusuri ng pamamahagi ng aktibong sangkap sa balat at mga mata ay kinakailangan upang magbigay ng impormasyon tungkol sa panganib sa mga tao at ang pangangailangan para sa karagdagang pag-aaral. Pagkatapos, kung naaangkop, pang-eksperimentong pagsusuri (preclinical, sa vitro o sa vivo, o klinikal) ang potensyal na phototoxic ay dapat isagawa bago gamitin ang gamot sa isang malaking bilang ng mga pasyente (phase III clinical studies).

Bilang kahalili, sa halip na ang stepwise na diskarte na inilarawan sa itaas, ang direktang pagtatasa ng potensyal na phototoxic ay maaaring isagawa sa preclinical o klinikal na pag-aaral. Kung negatibo ang mga resulta ng mga pag-aaral na ito, hindi kinakailangan ang maagang pagtatasa ng pamamahagi ng gamot sa mata/balat at mga hakbang sa pag-iwas sa panahon ng klinikal na pagsubok.

Kung ang mga resulta ng pagsusuri sa phototoxicity ay nagpapahiwatig ng posibleng potensyal na photocarcinogenic, ang panganib ay karaniwang sapat na kontrolado sa mga pasyente na may mga hakbang sa proteksyon kabilang ang isang babala sa may-kaalamang pahintulot at mga tagubilin para sa paggamit (tingnan ang Tandaan 6).

Tandaan 6—Ang pag-aaral ng photocarcinogenicity sa mga non-rodent na gumagamit ng kasalukuyang magagamit na mga modelo (hal., hairless rodents) para sa pagbuo ng gamot ay itinuturing na hindi praktikal at sa pangkalahatan ay hindi kinakailangan. Kung ang mga pag-aaral sa phototoxicity ay nagpapahiwatig ng isang posibleng photocarcinogenic na panganib at isang naaangkop na paraan ng pagsubok ay magagamit, ang pag-aaral ay karaniwang kailangang makumpleto bago simulan ang proseso ng pagpaparehistro at ang mga resulta ay dapat isaalang-alang sa pagtatasa ng panganib sa mga tao.

16 Preclinical na pagtatasa ng panganib na magkaroon ng pagdepende sa droga

Para sa mga gamot na nakakaapekto sa gitnang sistema ng nerbiyos, anuman ang mga indikasyon para sa paggamit, kinakailangan upang matukoy ang pangangailangan upang masuri ang panganib ng pagbuo ng pag-asa sa droga. Ang mga preclinical na pag-aaral ay kinakailangan upang bigyang-katwiran ang disenyo ng mga klinikal na pagsubok, matukoy ang isang espesyal na kategorya na ginagamit sa bansa (halimbawa, mga listahan ng mga narcotic at psychotropic substance, atbp.), at gumuhit ng mga tagubilin para sa paggamit. Kapag bumubuo ng isang hanay ng mga kinakailangang pag-aaral, ang isa ay dapat na magabayan ng mga pambansang patnubay sa preclinical na pagtatasa at ang panganib na magkaroon ng pag-asa sa droga.

Ang preclinical na data na nakolekta nang maaga sa pagbuo ng droga ay maaaring maging impormasyon sa pagtukoy ng mga maagang tagapagpahiwatig ng potensyal ng pagkagumon. Ang data sa naturang mga maagang tagapagpahiwatig ay dapat makuha bago ang unang paggamit ng gamot sa mga tao; kabilang dito ang isang profile ng PK/PD upang matukoy ang tagal ng pagkilos, pagkakapareho ng istruktura ng kemikal sa mga droga ng pang-aabuso, profile na nagbubuklod ng receptor, at mga sintomas ng pag-uugali/klinikal mula sa mga preclinical na pag-aaral sa vivo. Kung ang mga maagang pag-aaral na ito ay hindi nagpapakita ng potensyal para sa pag-asa sa droga, ang malawak na preclinical na pag-aaral sa mga modelo ng pag-asa sa droga ay maaaring hindi kinakailangan. Sa pangkalahatan, kung ang isang aktibong sangkap ay nagpapakita ng mga tampok na katulad ng mga kilalang pattern ng pag-asa sa droga o may bagong mekanismo ng pagkilos sa central nervous system, ang mga karagdagang preclinical na pag-aaral ay inirerekomenda bago simulan ang malalaking klinikal na pagsubok (hal., phase III na mga klinikal na pagsubok).

Kung ang profile ng mga metabolite at ang target ng pagkilos ng gamot sa mga rodent ay tumutugma sa mga nasa tao, ang isang nonclinical na pagtatasa ng panganib ng pag-asa sa droga ay isinasagawa sa mga rodent. Ang mga primata na hindi tao ay dapat lamang gamitin sa mga bihirang kaso kung saan may mapanghikayat na ebidensya na ang mga naturang pag-aaral ay mahulaan ang pagkamaramdamin ng tao sa pag-asa sa droga at ang mga modelo ng daga ay hindi sapat. Upang masuri ang panganib na magkaroon ng pag-asa sa droga, tatlong uri ng pag-aaral ang kadalasang isinasagawa: kagustuhan sa droga, self-administration ng droga, at pagtatasa sa pag-alis pagkatapos ng droga. Ang kagustuhan sa droga at mga pag-aaral sa sariling pangangasiwa ay karaniwang isinasagawa bilang magkahiwalay na mga eksperimento. Ang mga pag-aaral sa pag-withdraw ay maaaring minsan ay kasama sa isang paulit-ulit na pag-aaral ng toxicity ng dosis (panel ng toxicity reversibility). Ang pinakamataas na dosis na nakakamit ng mga konsentrasyon sa plasma sa mga hayop sa laboratoryo nang maraming beses na mas mataas kaysa sa panterapeutika na klinikal na dosis sa mga tao ay itinuturing na angkop para sa mga hindi klinikal na pagtatasa ng panganib ng pag-asa sa droga.

17 Iba pang mga pag-aaral sa toxicity

Kung ang naunang preclinical o klinikal na data sa isang gamot o mga kaugnay na gamot ay nagpapahiwatig ng potensyal para sa mga partikular na alalahanin sa kaligtasan, ang mga karagdagang preclinical na pag-aaral (hal., upang matukoy ang mga potensyal na biomarker, upang ipaliwanag ang mekanismo ng pagkilos) ay maaaring kailanganin.

Mga Alituntunin ng ICH Q3A at Q3B ay nagbibigay ng mga diskarte sa pagiging kwalipikado sa mga impurities at degradation na mga produkto ng aktibong sangkap. Kung kinakailangan ang mga espesyal na pag-aaral upang maging kwalipikado ang mga dumi at mga produktong degradasyon, karaniwang hindi kinakailangan ang mga ito hanggang sa pagsisimula ng mga klinikal na pagsubok sa Phase III, maliban kung ang mga pagbabago sa pag-unlad ay nagreresulta sa isang mahalagang bagong profile ng karumihan (hal., mga bagong ruta ng synthesis). , nabuo ang mga bagong produkto ng pagkasira bilang isang resulta ng mga pakikipag-ugnayan sa pagitan ng mga bahagi ng gamot). Sa ganitong mga kaso, maaaring kailanganin ang naaangkop na mga pag-aaral sa kwalipikasyon ng karumihan at pagkasira ng produkto upang suportahan ang Phase II o mas huling mga pag-aaral sa klinikal na pag-unlad.

18 Pag-aaral ng toxicity ng mga kumbinasyong gamot

Nalalapat ang seksyong ito sa kumbinasyon ng mga produktong panggamot na inilaan para sa sabay-sabay na paggamit at kasama sa isang pakete o para sa pangangasiwa sa isang form ng dosis ("fixed combination"). Ang mga prinsipyong itinakda sa ibaba ay maaari ding ilapat sa mga di-pinagsamang mga produktong panggamot, na, ayon sa mga tagubilin para sa paggamit, ay maaaring gamitin nang sabay-sabay sa isang tiyak na produktong panggamot, kabilang ang hindi sa anyo ng isang "fixed na kumbinasyon", pati na rin para sa mga produktong panggamot na walang sapat na klinikal na data sa aplikasyon ng kumbinasyon.

Nalalapat ang pamantayang ito sa mga sumusunod na kumbinasyon:

1) dalawa o higit pang mga sangkap sa mga huling yugto ng pag-unlad (mga compound na may makabuluhang karanasan sa klinikal na paggamit (i.e. phase III na mga klinikal na pagsubok o pag-aaral pagkatapos ng pagpaparehistro);

2) isa o higit pang mga sangkap sa mga huling yugto ng pag-unlad at isa o higit pang mga sangkap sa maagang yugto ng pag-unlad (may limitadong klinikal na karanasan, tulad ng isang yugto II klinikal na pagsubok at mga naunang yugto ng pag-aaral), o

3) higit sa isang sangkap sa mga unang yugto ng pag-unlad.

Para sa karamihan ng mga kumbinasyong naglalaman ng dalawang sangkap na nasa huling yugto ng pag-unlad ngunit kung saan walang makabuluhang klinikal na karanasan sa magkasanib na paggamit, ang kumbinasyon ng toxicology na pag-aaral ay hindi kinakailangan upang bigyang-katwiran ang mga klinikal na pagsubok o pag-apruba ng regulasyon maliban kung may dahilan upang maghinala ng posibleng magkasanib na toxicological effect. (hal., ang pagkakaroon ng mga target na organo na magkapareho para sa nakakalason na epekto). Ang mga kadahilanang ito ay maaaring mag-iba depende sa antas ng kaligtasan at ang kakayahang subaybayan ang masamang epekto sa mga tao. Kung ang isang di-klinikal na pag-aaral ay kinakailangan upang suriin ang mga posibleng additive toxicological effect ng isang kumbinasyon, dapat itong kumpletuhin bago simulan ang mga klinikal na pagsubok ng kumbinasyon.

Para sa mga kumbinasyong naglalaman ng dalawang sangkap na nasa mga huling yugto ng pag-unlad ngunit kung saan walang katanggap-tanggap na klinikal na karanasan sa sabay-sabay na pangangasiwa, ang mga preclinical na pag-aaral ng kumbinasyon ay karaniwang hindi magagamit upang suportahan ang medyo panandaliang klinikal na pag-aaral (hal., phase II na pag-aaral ng hanggang sa 3 buwan) ay kinakailangan kung ang opinyon na walang posibleng nakakalason na epekto ng kumbinasyon ay batay sa sapat na magagamit na data. Gayunpaman, para sa pangmatagalan at malakihang klinikal na pag-aaral, pati na rin para sa pamamaraan ng pagpaparehistro ng estado, ang mga preclinical na pag-aaral ng naturang mga kumbinasyon ay sapilitan.

Para sa mga kumbinasyon ng mga sangkap sa mga unang yugto ng pag-unlad na may klinikal na karanasan sa mga sangkap sa mga susunod na yugto ng pag-unlad kung saan walang makabuluhang toxicological alalahanin, toxicological pag-aaral ng kumbinasyon ay hindi kinakailangan upang bigyang-katwiran ang pagiging posible ng "patunay ng konsepto" pag-aaral ng hanggang sa 1 buwan ang tagal.. Ang mga klinikal na pag-aaral ng kumbinasyon ay hindi dapat lumampas sa klinikal na karanasan sa mga indibidwal na sangkap sa tagal. Para sa mas huling yugto at mas mahabang klinikal na pagsubok, kinakailangan ang preclinical na kumbinasyon ng mga pag-aaral.

Para sa mga kumbinasyon na naglalaman ng mga sangkap sa mga unang yugto ng pag-unlad, ang mga preclinical na pag-aaral ng kanilang kumbinasyon ay kinakailangan upang bigyang-katwiran ang posibilidad ng pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok.

Kung ang isang buong preclinical na programa ng pananaliksik ay isinagawa para sa bawat isa sa mga bahagi ng kumbinasyon, at ang mga preclinical toxicological na pag-aaral ng kumbinasyon ay kinakailangan upang bigyang-katwiran ang pagiging posible ng pagsasagawa ng isang klinikal na pagsubok, ang tagal ng kumbinasyon ng pag-aaral ay dapat na katumbas ng tagal ng ang klinikal na pagsubok (ngunit hindi hihigit sa 90 araw). Ang preclinical na pag-aaral na ito ay magiging angkop din para sa pamamaraan ng pagpaparehistro ng estado. Ang isang preclinical na pag-aaral ng isang kumbinasyon ng mas maikling tagal ay maaari ding maging karapat-dapat para sa pag-apruba ng regulasyon depende sa tagal ng nilalayong klinikal na paggamit.

Ang disenyo ng mga di-klinikal na pag-aaral na inirerekomenda para sa pag-aaral ng isang kumbinasyon ay nakasalalay sa mga pharmacological, toxicological at pharmacokinetic na profile ng mga indibidwal na sangkap, mga indikasyon para sa paggamit, ang iminungkahing target na populasyon ng pasyente at magagamit na klinikal na data.

Ang mga preclinical na pag-aaral ng kumbinasyon ay karaniwang isinasagawa sa isang angkop na uri ng hayop. Kung may nakitang mga hindi inaasahang nakakalason na epekto, maaaring kailanganin ang mga karagdagang pag-aaral.

Sa mga kaso kung saan ang isang kumpletong nonklinikal na programa sa pagsasaliksik ay hindi pa nakumpleto para sa mga indibidwal na bahagi, ang isang kumpletong nonklinikal na toxicology na programa ay maaaring isagawa para sa kumbinasyon lamang, sa kondisyon na ang mga indibidwal na bahagi ay inilaan para sa paggamit lamang sa kumbinasyon.

Kung ang mga indibidwal na sangkap ay pinag-aralan alinsunod sa kasalukuyang mga pamantayan, kung gayon ang genotoxicity, kaligtasan sa parmasyutiko at carcinogenicity na pag-aaral ng kumbinasyon ay karaniwang hindi kinakailangan para sa mga klinikal na pagsubok o mga pamamaraan ng pagpaparehistro ng estado. Sa mga kaso kung saan ang populasyon ng pasyente ay kasama ang WSDP at ang mga pag-aaral ng (mga) indibidwal na bahagi ay nagpapahiwatig ng embryonic at fetal na panganib, hindi inirerekomenda ang kumbinasyon ng mga pag-aaral dahil ang potensyal na makapinsala sa embryonic ng tao at pag-unlad ng fetus ay naitatag na. Kung ang mga preclinical na pag-aaral ng pag-unlad ng embryonic at fetal ay nagpapahiwatig na ang alinman sa mga sangkap ay hindi nagdudulot ng panganib sa pag-unlad ng tao, ang kumbinasyon ng mga pag-aaral ay hindi kinakailangan maliban kung may pag-aalala, batay sa mga katangian ng mga indibidwal na bahagi, na ang kumbinasyon ay maaaring magdulot ng panganib sa kaligtasan sa mga tao. Sa mga kaso kung saan ang epekto ng mga indibidwal na bahagi ng komposisyon sa pag-unlad ng embryonic at pangsanggol ay pinag-aralan, ngunit kinakailangan ang mga pag-aaral ng kumbinasyon, ang mga resulta ng huli ay dapat isumite sa simula ng pamamaraan ng pagpaparehistro ng estado.

Mga pagdadaglat

	Lugar sa Ilalim ng Kurba	Lugar sa ilalim ng pharmacokinetic curve
	Pinakamataas na Konsentrasyon sa Plasma	Pinakamataas na konsentrasyon sa plasma
		European Union
	Magandang Mga Kasanayan sa Laboratory	Magandang pagsasanay sa laboratoryo
	Human Chorionic Gonadotropin	Human chorionic gonadotropin
	Human Immunodeficiency Virus	Immunodeficiency virus
	International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use	International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Medicines for Medical Use
		Intravenous
	Pinakamataas na Dosis na Magagawa	Pinakamataas na pinapayagang dosis
	Pinakamataas na Pinahihintulutang Dosis	Pinakamataas na Pinahihintulutang Dosis
VNTD (NOAEL)	Walang Naobserbahang Adverse Effect Level	Mataas na hindi nakakalason na dosis
	Positron Emission Tomography	Positron emission tomography
	Pharmacokinetics	Pharmacokinetics
	Pharmacodynamics	Pharmacodynamics
	Structure-Activity Relationship	Mga relasyon na sanhi ng aktibidad ng isang molekular na istraktura
	Maliit na Nakakasagabal na RNA	Maliit na nakakasagabal na RNA
WSDP (WOCBP)	Kababaihang Potensyal sa Pagsilang	Mga babaeng may potensyal na manganak

Bibliograpiya

Patnubay ng ICH S6: Preclinical Safety Evaluation para sa Biotechnological-Derived Pharmaceuticals; Hulyo 1997.

Alituntunin ng ICH E8: Pangkalahatang Pagsasaalang-alang para sa Mga Klinikal na Pagsubok; Hulyo 1997.

Alituntunin ng ICH S5(R2): Pagtuklas ng Toxicity sa Reproduction para sa Medicinal Products at Toxicity sa Male Fertility; Hunyo 1993.

Alituntunin ng ICH S1 C(R2): Pagpili ng Dosis para sa Pag-aaral ng Carcinogenicity ng mga Pharmaceutical; Marso 2008.

ICH S7A Guideline: Safety Pharmacology Studies para sa Human Pharmaceuticals; Nobyembre 2000.

Gabay sa ICH S7B: Ang Nonclinical Evaluation ng Potensyal para sa Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) Ng Human Pharmaceuticals; Mayo 2005.

Patnubay sa ICH S3A: Paalala para sa Patnubay sa Toxicokinetics: Ang Pagsusuri ng Systemic Exposure sa Toxicity Studies; Oktubre 1994.

Pambansang Sentro para sa Pagpapalit, Pagpipino at Pagbawas ng mga Hayop sa Pananaliksik. Mga Mapanghamong Kinakailangan para sa Talamak na Pag-aaral sa Toxicity: Ulat sa Workshop; Mayo 2007.

Robinson S., Delongeas JL., Donald E., Dreher D., Festag M., Kervyn S. et al. Isang inisyatiba ng kumpanyang parmasyutiko sa Europa na hinahamon ang kinakailangan sa regulasyon para sa talamak na pag-aaral ng toxicity sa pagpapaunlad ng gamot sa parmasyutiko. Regul Toxicol Pharmacol 2008;50:345-352.

Alituntunin ng ICH S2B: Genotoxicity: Isang Karaniwang Baterya para sa Pagsubok sa Genotoxicity para sa Mga Parmasyutiko; Hulyo 1997.

ICH S1A Guideline: Patnubay sa Pangangailangan para sa Carcinogenicity Studies ng Pharmaceuticals; Nobyembre 1995.

Alituntunin ng ICH Q3A(R2): Mga Dumi sa Bagong Sangkap ng Gamot; Oktubre 2006.

ICH Q3B(R2) Patnubay: Mga Dumi sa Bagong Produkto ng Gamot; Hunyo 2006.

ICH S8 Guideline: Immunotoxicity Studies para sa Human Pharmaceuticals; Setyembre 2005.

Sakai T., Takahashi M., Mitsumori K., Yasuhara K., Kawashima K., Mayahara H. et al. Pinagtutulungang trabaho upang suriin ang toxicity sa mga male reproductive organ sa pamamagitan ng 2-linggong paulit-ulit na dosis ng toxicity na pag-aaral sa mga daga. Pangkalahatang-ideya ng mga pag-aaral. J Toxicol Sci 2000;25:1-21.

Sanbuissho A., Yoshida M., Hisada S., Sagami F., Kudo S., Kumazawa T. et al. Collaborative na gawain sa pagsusuri ng ovarian toxicity sa pamamagitan ng paulit-ulit na dosis at pag-aaral ng pagkamayabong sa mga babaeng daga. J Toxicol Sci 2009;34:1-22.

Appendix OO (para sanggunian). Impormasyon sa pagsunod ng mga na-refer na internasyonal na dokumento sa mga pambansang pamantayan ng Russian Federation

Aplikasyon OO
(nakapagbibigay kaalaman)

Talahanayan DA.1

Pagtatalaga ng isinangguni na internasyonal na dokumento	Degree ng pagsunod	Pagtatalaga at pangalan ng kaukulang pambansang pamantayan
ICH S3A Patnubay		GOST R 56702-2015 "Mga gamot para sa medikal na paggamit. Preclinical toxicological at pharmacokinetic na pag-aaral sa kaligtasan"
ICH S6 Guideline "Mga produktong panggamot para sa paggamit ng tao. Non-clinical pharmacological safety studies"
Mga Prinsipyo ng OECD ng mabuting kasanayan sa laboratoryo		GOST R 53434-2009 "Mga Prinsipyo ng Mabuting Pagsasanay sa Laboratory"
Tandaan - Ginagamit ng talahanayang ito ang mga sumusunod na kombensiyon para sa antas ng pagsunod sa mga pamantayan: IDT - magkaparehong pamantayan; MOD - binagong mga pamantayan.

UDC 615.038:615.012/.014:615.2:006.354
Mga pangunahing salita: gamot, preclinical na pag-aaral sa kaligtasan, klinikal na pag-aaral, pagpaparehistro ng estado, kaligtasan

Teksto ng elektronikong dokumento
inihanda ng Kodeks JSC at na-verify laban sa:
opisyal na publikasyon
M.: Standardinform, 2016

Pharmacology Analytics

Mga pagsubok sa klinikal na gamot: mga alamat at katotohanan

2016-04-19

Ang pananaliksik sa klinikal na gamot ay marahil ang isa sa mga pinaka-mitolohiyang lugar ng modernong pharmacology. Tila ang mga kumpanya ay gumugugol ng mga taon ng trabaho at hindi kapani-paniwalang pera upang pag-aralan ang epekto ng ito o ang formula ng gamot na iyon sa katawan ng tao at ilabas ang gamot na ibinebenta, ngunit marami pa rin ang kumbinsido na ang bagay ay hindi malinis at ang mga kumpanya ng parmasyutiko ay nagtatakda ng kanilang sariling mga layunin. eksklusibo. Upang iwaksi ang pinakasikat na mga alamat at maunawaan ang sitwasyon, nakipag-usap kami Lyudmila Karpenko, pinuno ng departamento ng medikal na pananaliksik at impormasyon ng isa sa mga nangungunang domestic pharmaceutical company.

Kasaysayan ng legislative framework para sa mga klinikal na pagsubok

Sa pinakamaliit na kahulugan nito, ang gamot na nakabatay sa ebidensya ay isang paraan ng medikal na klinikal na kasanayan, kapag ang isang medikal na practitioner ay nalalapat sa isang pasyente lamang ang mga pamamaraan ng pag-iwas, pagsusuri at paggamot, ang pagiging kapaki-pakinabang at pagiging epektibo nito ay napatunayan sa mga pag-aaral na isinagawa sa isang mataas na antas. metodolohikal na antas, at tinitiyak ang napakababang posibilidad na makakuha ng "random" na mga resulta."

Hanggang sa kalagitnaan ng ika-20 siglo, sa katunayan, walang balangkas ng regulasyon para sa pananaliksik, at ito ay lumitaw pagkatapos ng ilang malalaking iskandalo sa paggamit ng hindi sapat na pinag-aralan na mga gamot. Ang isa sa mga pinaka-makatunog na kaso ay ang isa na nagresulta sa pagkamatay ng 107 mga bata noong 1937, nang ang kumpanya ng M. E. Massengill ay gumamit ng diethylene glycol (isang nakakalason na solvent, na bahagi ng antifreeze para sa mga kotse). Walang preclinical o klinikal na pag-aaral ang isinagawa. Bilang isang resulta, nang maging malinaw na ang gamot ay nakamamatay, ito ay binawi sa pagbebenta sa lalong madaling panahon, ngunit sa oras na iyon ay kumitil na ito ng higit sa isang daang buhay, na nag-udyok sa mga awtoridad ng US na magpasa ng isang batas sa mandatoryong pagsusuri ng gamot bago sila ibenta.

Isa sa mga pangunahing dahilan na nag-udyok sa komunidad ng mundo na bumuo ng mga pangkalahatang tuntunin para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ay ang trahedya ng thalidomide na naganap noong huling bahagi ng 50s at unang bahagi ng 60s. Sa panahon ng pagsubok ng gamot sa mga hayop, sa partikular na mga daga, ang gamot ay nagpakita ng mga pambihirang resulta at hindi nagpahayag ng anumang mga side effect, kabilang ang sa mga supling. Kapag ang gamot ay ginamit sa mga buntis na kababaihan bilang isang lunas laban sa insomnia at toxicosis, ito ay humantong sa pagsilang ng higit sa 10,000 mga bata sa buong mundo na may mga depekto sa mahabang buto at paa. Pagkatapos nito, naging malinaw na ang mga gamot ay dapat sumailalim sa buong pagsusuri at pag-aaral, at ang karanasan ng mga indibidwal na espesyalista ay hindi maaaring maging sapat na batayan para sa pagpaparehistro ng isang gamot.

Ang mga unang batas na nagtatatag ng kontrol ng pamahalaan sa paggawa ng mga gamot ay pinagtibay sa Europa noong 1960s. Ngayon, ginagabayan tayo ng mga prinsipyo ng Deklarasyon ng Helsinki ng World Medical Association, na kalaunan ay naging batayan para sa International Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice (ICH GCP), na naging batayan para sa mga lokal na regulasyon mula noong 1996/97 USA, Japan at EU, at mula noong 2003 na ipinakilala sa pamamagitan ng Order of the Ministry of Health ng Russian Federation No. 266 sa Russia (mula rito ay tinutukoy bilang GOST R 52379-2005 "Good Clinical Practice").

Ang pinakakaraniwang mga alamat tungkol sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok

1. Ang mga kumpanya ng parmasyutiko ay sumusubok ng mga bagong gamot sa mga tao nang palihim.

Ngayon, kapag nagsasagawa ng pananaliksik, mahigpit naming sinusunod ang liham ng batas, iyon ay, ang dokumento ng ICH GCP, ayon sa kung saan ang mga pasyente ay hindi maaaring malantad sa mga hindi makatwirang panganib, ang kanilang mga karapatan at pagiging kompidensiyal ng personal na impormasyon ay iginagalang, interes sa siyensiya, pati na rin ang ang mga interes ng lipunan, ay hindi maaaring manaig sa kaligtasan ng mga pasyenteng kalahok sa pag-aaral , ang mga pag-aaral na ito ay nakabatay sa siyensya at napapatunayan. "Ang pagsunod sa pamantayang ito ay nagbibigay ng katiyakan sa lipunan na ang mga karapatan, kaligtasan at kapakanan ng mga paksa ng pananaliksik ay protektado, ay naaayon sa mga prinsipyong itinakda sa WMA Declaration of Helsinki, at ang data ng klinikal na pagsubok ay maaasahan." Ilang tao ang kasing protektado sa prosesong ito gaya ng kasamang pasyente. Bilang karagdagan, bago isagawa ang anumang pamamaraan na ibinigay para sa protocol ng pag-aaral, ang pasyente ay tumatanggap ng buong impormasyon tungkol sa pag-aaral, mga posibleng panganib at abala, mga pamamaraan at pagsusuri sa loob ng pag-aaral, mga gamot sa pag-aaral, ang posibilidad na mapabilang sa isang partikular na grupo ng paggamot , at nalaman ang tungkol sa pagkakaroon ng mga alternatibong paraan ng paggamot sa kanyang sakit, ay inaabisuhan ng kanyang walang kundisyong karapatan na tumanggi na lumahok sa pag-aaral anumang oras nang walang anumang kahihinatnan at pumirma ng may-kaalamang pahintulot sa presensya ng isang doktor, na nagdodokumento ng pagnanais ng tao upang makilahok sa pag-aaral. Kung may hindi malinaw sa pasyente, obligado ang doktor na magbigay ng karagdagang mga paliwanag tungkol sa isinasagawang pag-aaral. Ang pasyente ay may karapatan din na kumunsulta tungkol sa kanyang posibleng paglahok sa isang klinikal na pagsubok sa isa pang espesyalista na hindi bahagi ng pangkat ng pananaliksik, o sa kanyang mga kamag-anak at kaibigan.

2. Ang mga kompanya ng parmasyutiko ay nagsasagawa lamang ng mga klinikal na pagsubok sa mga umuunlad na bansa, kung saan ang mga gastos ay mas mababa at ang batas ay hindi masyadong mahigpit. Para sa pandaigdigang industriya ng parmasyutiko, ang mga umuunlad na bansa ay isang lugar ng pagsubok.

Una, tungkol sa mababang halaga ng pananaliksik sa mga umuunlad na bansa, hindi ito isang ganap na tamang pahayag. Kung kukunin natin ang Russia, na inuuri ng maraming eksperto bilang isang umuunlad na merkado, kung gayon ang gastos ng pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng mga gamot sa ating bansa ay lumalapit at kung minsan ay lumalampas sa antas ng presyo sa Europa at Estados Unidos, lalo na kapag isinasaalang-alang ang kasalukuyang halaga ng palitan. Bilang karagdagan, mayroon kaming isang malaking bansa, na nagdaragdag sa kahanga-hangang halaga ng mga gastos na makabuluhang gastos para sa logistik, pati na rin para sa pagbabayad ng mga tungkulin sa customs at mga buwis na ipinataw sa mga gamot at iba pang mga materyales sa pananaliksik na na-import sa Russia.

Pangalawa, ang pananaliksik sa mga umuunlad na bansa ay nangangailangan ng higit na atensyon at kontrol mula sa mga kumpanya, na ginagawang mas kumplikado ang buong proseso. Sa kasamaang palad, sa mga umuunlad na bansa ay hindi palaging sapat ang mga kwalipikadong medikal na tauhan na maaaring magtrabaho sa loob ng mahigpit na balangkas ng ICH GCP, na nangangailangan ng mga kumpanyang nag-oorganisa ng pag-aaral na gumawa ng mga karagdagang pamumuhunan sa pagsasanay ng mga klinikal na kawani. Sa kabilang banda, sa naturang mga bansa ang populasyon ay madalas na walang access sa pinakabagong mga medikal na pag-unlad at hindi makatanggap ng libreng pagsusuri at paggamot sa modernong antas, na magagamit sa mga pasyente sa mga binuo bansa. Samakatuwid, kung minsan ang pakikilahok sa isang klinikal na pagsubok ay ang tanging paraan upang makatanggap ng mataas na kalidad, high-tech na pagsusuri at paggamot.

Pangatlo, anuman ang batas ng isang partikular na bansa, ang lahat ng pag-aaral ay dapat sumunod sa mga prinsipyo at pamantayan ng ICH GCP upang magkaroon ng karapatang irehistro ang gamot sa USA, EU at iba pang mga binuo na bansa.

3. Ang mga klinikal na pagsubok ay hindi ligtas para sa mga tao. At ang pinaka-mapanganib na yugto ng pag-aaral ko, kapag ang gamot ay ginamit sa mga tao sa unang pagkakataon, ay isinasagawa ng mga kumpanya ng parmasyutiko sa mga umuunlad na bansa.

Una, unawain natin ang mga yugto ng anumang klinikal na pagsubok. Pagkatapos ng mga preclinical na pag-aaral at pagsubok ng gamot sa mga biological na modelo at hayop, ang tinatawag na phase I ay nagsisimula - ang unang pagsubok sa mga tao, na karaniwang naglalayong masuri ang tolerability ng gamot sa katawan ng tao, at nagsasangkot mula sa ilang dosena hanggang mga 100 tao - malulusog na boluntaryo. Kung ang gamot ay lubos na nakakalason (para sa paggamot ng oncology, halimbawa), ang mga pasyente na may kaukulang sakit ay lalahok sa pag-aaral. Tulad ng nasabi na, napapailalim sa pagsasaliksik na isinasagawa sa mga umuunlad na bansa, para sa maraming tao doon ito ang tanging pagkakataon na makatanggap ng kahit ilang paggamot. Ang Phase II ay kinabibilangan ng partisipasyon ng ilang daang pasyente na dumaranas ng partikular na sakit kung saan ang gamot na pinag-aaralan ay nilalayon na gamutin. Ang pangunahing gawain ng phase II ay upang piliin ang pinaka-angkop na therapeutic dosis ng gamot sa pag-aaral. At ang phase III ay isang pre-registration study na kinasasangkutan ng ilang libong pasyente, kadalasan mula sa iba't ibang bansa, upang makakuha ng maaasahang istatistikal na data na maaaring kumpirmahin ang kaligtasan at pagiging epektibo ng gamot.

Siyempre, ang phase I na pag-aaral ay isa sa mga pinakamapanganib na sandali ng buong proseso. Iyon ang dahilan kung bakit isinasagawa ang mga ito sa mga dalubhasang institusyon, halimbawa, mga departamento ng mga multidisciplinary na ospital na espesyal na nilagyan para sa mga naturang pag-aaral, kung saan mayroong lahat ng kinakailangang kagamitan at sinanay na mga medikal na tauhan, upang kung may mali, palagi silang makakapag-react nang mabilis. . Kadalasan, ang mga pag-aaral na ito ay isinasagawa sa USA, Canada at Holland, at sa ilang mga bansa sila ay limitado o ganap na ipinagbabawal dahil sa kanilang hindi mahuhulaan, tulad ng sa India at Russia (mayroon kaming pagbabawal sa pag-aaral ng mga banyagang gamot na may pakikilahok ng mga malulusog na boluntaryo), na ginagawang imposible o mahirap ipatupad ang mga ito sa teritoryo ng mga bansang ito.

4. Ang mga pasyente sa mga klinikal na pagsubok ay mga guinea pig, walang nagmamalasakit sa kanila.

Ilang tao ang kasing protektado sa panahon ng klinikal na pagsubok gaya ng pasyenteng nakikilahok dito. Hindi dapat kalimutan na ang mga pangunahing prinsipyo ng pananaliksik sa mga kalahok ng tao hanggang ngayon ay nananatiling boluntaryong pakikilahok at hindi nakakapinsala. Ang lahat ng mga medikal na pamamaraan ay isinasagawa lamang kung ang tao ay ganap na alam at may kanyang pahintulot. Ito ay kinokontrol ng nabanggit na Deklarasyon ng Helsinki at ICH GCP. Ang protocol para sa anumang klinikal na pagsubok (at ito ang pangunahing dokumento), kung wala ang pananaliksik ay imposible at dapat na aprubahan at aprubahan ng Ministri ng Kalusugan, ay kinokontrol ang pakikipag-ugnayan ng doktor sa pasyente, kabilang ang kinakailangang ipahiwatig na ang doktor ganap na nagbibigay ng lahat ng kinakailangang impormasyon at responsable para sa balanse ng benepisyo at panganib para sa kalahok sa pag-aaral.

Ang lahat ng mga pasyenteng kalahok sa isang klinikal na pagsubok ay nasa ilalim ng malapit na medikal na pangangasiwa at regular na sumasailalim sa iba't ibang mga pagsusuri, kabilang ang mga pinakamahal, sa gastos ng kumpanya na nagsasagawa ng pagsubok; lahat at anumang mga medikal na kaganapan, mga pagbabago sa katayuan sa kalusugan ay naitala at pinag-aaralan, at kung ang mga salungat na kaganapan ay nabuo, kahit na ang mga hindi nauugnay sa pinag-aaralang gamot, sila ay agad na tumatanggap ng sapat na paggamot. Ang mga pasyenteng nakikilahok sa mga klinikal na pagsubok, sa kabaligtaran, ay nasa mas mahusay na mga kondisyon ng kontrol sa kalusugan kumpara sa iba.

Ang proseso ay nagsasangkot din ng mga third-party na tagamasid mula sa mga empleyado ng kumpanya ng customer o organisasyon ng pagsasaliksik ng kontrata, na sinusubaybayan ang pag-unlad nito, at kung ang doktor ay biglang lumabag sa itinatag na pamamaraan o lumampas sa kanyang awtoridad, maaari silang magpasimula ng matinding parusa, kabilang ang pagpapahinto sa pag-aaral. .

5. Ang mga pasyente sa control group ay tumatanggap ng placebo - isang "dummy" na gamot, na naglalagay sa panganib sa kanilang kalusugan at buhay

Dapat alalahanin na ang isang placebo ay isang hindi aktibong sangkap na, sa pamamagitan lamang ng panlabas na mga palatandaan (hitsura, panlasa, atbp.) ay hindi makikilala sa gamot na pinag-aaralan, kaya, sa katunayan, hindi ito makakaapekto sa katawan ng tao sa anumang paraan. Gayunpaman, para sa mga etikal na kadahilanan, ang paggamit ng placebo sa mga klinikal na pagsubok ay limitado alinsunod sa mga prinsipyo ng Deklarasyon ng Helsinki. Ayon sa kanila, ang mga benepisyo, panganib, kawalan at bisa ng isang bagong paggamot ay dapat masuri kung ihahambing sa pinakamahusay na magagamit na mga paggamot. Ang pagbubukod ay kapag ang paggamit ng placebo sa pananaliksik ay makatwiran dahil walang mabisang paggamot para sa isang sakit, o kapag may mapanghikayat na napatunayang siyentipikong mga dahilan para sa paggamit ng placebo upang suriin ang bisa o kaligtasan ng paggamot na pinag-aaralan. Sa anumang kaso, ang mga pasyenteng tumatanggap ng placebo ay hindi dapat nasa panganib ng malubha o hindi maibabalik na pinsala sa kanilang kalusugan. Bilang karagdagan, ang pasyente na lumalahok sa isang klinikal na pagsubok ay nasa ilalim ng maingat na pangangasiwa ng mga mataas na kwalipikadong espesyalista at may access sa mga pinakamodernong gamot at teknolohiya, na ginagawang minimal ang mga panganib.

6. Ang mga klinikal na pagsubok ay isang labis na sukat. Upang maglabas ng gamot sa merkado, sapat na ang impormasyong nakuha sa panahon ng preclinical testing ng gamot sa mga biological na modelo at hayop.

Kung totoo ito, matagal nang huminto ang mga kumpanya ng parmasyutiko sa paggastos ng bilyun-bilyong dolyar sa pananaliksik ng tao. Ngunit ang buong punto ay walang ibang paraan upang maunawaan kung paano ito o ang gamot na iyon ay nakakaapekto sa isang tao maliban sa pagsasagawa ng isang eksperimento. Kinakailangang maunawaan na ang sitwasyon na ginagaya sa panahon ng mga preclinical na pag-aaral sa mga biological na modelo ay, sa katunayan, perpekto at malayo sa totoong estado ng mga gawain. Hindi namin mahuhulaan kung paano makakaapekto ang isang partikular na dosis ng gamot sa mga taong may iba't ibang timbang ng katawan o may iba't ibang mga kondisyong medikal. O kung paano kikilos ang gamot sa katawan ng tao sa iba't ibang dosis, kung paano ito isasama sa iba pang mga gamot. Ang lahat ng ito ay nangangailangan ng pananaliksik sa mga kalahok ng tao.

Ang mga komersyal na interes ng mga kumpanya ng parmasyutiko ay sumasalungat sa pangangailangan na maingat na subaybayan ang pag-unlad ng mga klinikal na pagsubok at makakuha ng maaasahang siyentipikong data

Ang mga kumpanya ng gamot ay gumagastos ng bilyun-bilyong dolyar sa mga klinikal na pagsubok para sa mga gamot, karamihan sa mga ito ay maaaring hindi na maabot ang merkado. Bilang karagdagan, ang pag-unlad at mga resulta ng pag-aaral ay maingat na sinusubaybayan ng mga awtoridad sa kalusugan ng gobyerno, at kung hindi sila ganap na nagtitiwala sa kalidad at pagiging maaasahan ng data na nakuha, ang gamot ay hindi irerehistro, hindi tatama sa merkado at hindi magdala ng kita sa kumpanya. Kaya ang maingat na pagsubaybay sa pananaliksik ay, una sa lahat, ang interes ng kumpanya ng customer.

7. Sa Russia, maraming hindi pa nasusubok na mga gamot ang ibinebenta sa mga parmasya; tanging mga dayuhang bansa lamang ang nagsasagawa ng masusing pagsasaliksik bago ipasok ang mga gamot sa merkado.

Ang anumang klinikal na pagsubok (CT) ay isinasagawa lamang sa pahintulot ng awtorisadong katawan ng estado (sa Russian Federation ito ang Ministri ng Kalusugan ng Russian Federation). Ang pamamaraan sa paggawa ng desisyon ay nagsasangkot ng pagsusuri ng mga dokumentong isinumite ng kumpanyang bumubuo ng gamot, kabilang ang mga sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok, ng mga espesyal na ekspertong katawan - sa isang banda, mga klinikal na pharmacologist, at sa kabilang banda, ng Ethics Council na espesyal na nilikha. sa ilalim ng Ministry of Health ng Russian Federation. Ang pangunahing punto ay ang pagkakaisa ng mga desisyon at ang kakayahan ng mga taong gumagawa ng isang independiyenteng desisyon. At ang pamamaraan para sa paggawa ng desisyon batay sa mga resulta ng mga klinikal na pag-aaral, na sinusuri ng mga eksperto mula sa Ministry of Health ng Russian Federation para sa pagkakumpleto at kalidad ng mga pag-aaral na isinagawa, at pagkamit ng pangunahing layunin - pagkuha ng katibayan ng pagiging epektibo. at ang kaligtasan ng paggamit ng gamot para sa layunin nito, ay mahigpit ding kinokontrol. Nasa yugtong ito na napagpasyahan kung ang mga resulta na nakuha ay sapat para sa pagpaparehistro ng gamot o kung kinakailangan ng karagdagang pananaliksik. Ang batas ng Russia ngayon ay hindi mababa sa mga tuntunin ng antas ng mga kinakailangan para sa pagsasagawa at pagsusuri ng mga resulta ng mga klinikal na pagsubok sa mga regulasyon ng mga nangungunang bansa sa mundo.

Pag-aaral pagkatapos ng pagpaparehistro. Paano at para sa anong mga layunin ang mga ito ay isinasagawa?

Ito ay isang napakahalagang yugto sa buhay ng anumang gamot, sa kabila ng katotohanan na ang mga pag-aaral sa post-registration ay hindi kinakailangan ng regulator. Ang pangunahing layunin ay upang matiyak ang pagkolekta ng karagdagang impormasyon sa kaligtasan at pagiging epektibo ng gamot sa isang sapat na malaking populasyon sa loob ng mahabang panahon at sa "mga kondisyon sa totoong buhay". Ang katotohanan ay upang matiyak ang isang homogenous na sample, ang mga klinikal na pagsubok ay isinasagawa, una, sa isang limitadong populasyon at, pangalawa, alinsunod sa mahigpit na pamantayan sa pagpili, na karaniwang hindi pinapayagan ang pagtatasa bago ang pagpaparehistro kung paano kikilos ang gamot sa mga pasyente na may iba't ibang kasabay. mga sakit, sa mga matatandang pasyente, sa mga pasyente na umiinom ng malawak na hanay ng iba pang mga gamot. Bilang karagdagan, dahil sa limitadong bilang ng mga pasyente na kasangkot sa mga klinikal na pagsubok sa yugto ng pag-aaral ng pre-registration ng gamot, ang mga bihirang epekto ay maaaring hindi maitala dahil lamang sa hindi sila nakatagpo sa pangkat na ito ng mga pasyente. Makikita at makikilala lamang natin ang mga ito kapag ang gamot ay pumasok sa merkado at isang sapat na malaking bilang ng mga pasyente ang tumanggap nito.

Kapag ipinagbibili ang isang gamot, dapat nating maingat na subaybayan ang kapalaran nito upang masuri at mapag-aralan ang pinakamahalagang parameter ng drug therapy, tulad ng mga pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot, mga epekto sa katawan sa pangmatagalang paggamit at sa pagkakaroon ng mga sakit ng iba pang mga organo at sistema, halimbawa, ang gastrointestinal tract , kasaysayan, pagsusuri ng pagiging epektibo ng paggamit sa mga taong may iba't ibang edad, pagkakakilanlan ng mga bihirang epekto, at iba pa. Ang lahat ng data na ito ay ipinasok sa mga tagubilin para sa paggamit ng produktong panggamot. Gayundin, sa panahon ng post-registration, ang mga bagong positibong katangian ng gamot ay maaaring matuklasan, na sa hinaharap ay mangangailangan ng karagdagang mga klinikal na pag-aaral at maaaring maging batayan para sa pagpapalawak ng mga indikasyon para sa gamot.

Kung ang isang gamot ay nagpapakita ng dati nang hindi kilalang mapanganib na mga epekto, ang paggamit nito ay maaaring limitado, kabilang ang pagsususpinde at pagbawi ng pagpaparehistro.

Ngayon, ang isang malaking bilang ng mga internasyonal na klinikal na pagsubok ng mga gamot ay nagaganap sa Russia. Ano ang ibinibigay nito sa mga pasyenteng Ruso, ano ang mga kinakailangan para sa mga akreditadong sentro, kung paano maging isang kalahok sa pag-aaral, at kung ang mga resulta nito ay maaaring mapeke, Tatyana Serebryakova, direktor ng klinikal na pananaliksik sa Russia at mga bansa ng CIS ng internasyonal na parmasyutiko kumpanya MSD (Merck Sharp & Dohme), sinabi MedNews.

Tatiana Serebryakova. Larawan: mula sa personal na archive

Anong landas ang tinatahak ng isang gamot mula sa sandaling ito ay naimbento hanggang sa ito ay pumasok sa tanikala ng parmasya?

— Nagsisimula ang lahat sa laboratoryo, kung saan isinasagawa ang mga preclinical na pag-aaral. Upang matiyak ang kaligtasan ng isang bagong gamot, ito ay nasubok sa mga hayop sa laboratoryo. Kung sa panahon ng isang preclinical na pag-aaral ay natukoy ang anumang mga panganib, halimbawa, teratogenicity (ang kakayahang magdulot ng congenital deformities), kung gayon ang naturang gamot ay hindi gagamitin.

Ito ay ang kakulangan ng pananaliksik na humantong sa malalang kahihinatnan ng paggamit ng gamot na Thalidomide noong 50s ng huling siglo. Ang mga buntis na babaeng kumuha nito ay nagsilang ng mga batang may deformidad. Ito ay isang kapansin-pansin na halimbawa, na ibinigay sa lahat ng mga aklat-aralin sa klinikal na pharmacology at nagtulak sa buong mundo na palakasin ang kontrol sa pagpapakilala ng mga bagong gamot sa merkado, na ginagawang mandatory na magsagawa ng isang ganap na programa sa pananaliksik.

Ang mga klinikal na pagsubok ay binubuo ng ilang mga yugto. Ang una, bilang panuntunan, ay nagsasangkot ng mga malulusog na boluntaryo, na nagpapatunay sa kaligtasan ng gamot. Ang ikalawang yugto ay sinusuri ang pagiging epektibo ng gamot sa paggamot sa sakit sa isang maliit na bilang ng mga pasyente. Sa pangatlo, lumalawak ang kanilang bilang. At kung ang mga resulta ng pananaliksik ay nagpapakita na ang gamot ay mabisa at ligtas, maaari itong irehistro para magamit. Kasangkot dito ang Ministry of Health.

Ang mga gamot na binuo sa ibang bansa sa oras ng pag-file ng mga dokumento para sa pagpaparehistro sa Russia, bilang panuntunan, ay nakarehistro na sa Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) o sa Europe (European Medicines Agency, EMA). Upang magrehistro ng isang gamot sa ating bansa, kinakailangan ang data mula sa mga klinikal na pag-aaral na isinagawa sa Russia.

Ang paggawa ng gamot ay nagsisimula sa yugto ng pananaliksik - sa maliit na dami - at pinalaki pagkatapos ng pagpaparehistro. Maraming mga pabrika na matatagpuan sa iba't ibang mga bansa ay maaaring kasangkot sa paggawa ng isang gamot.

Bakit napakahalaga na makilahok ang mga Ruso sa pananaliksik?

"Pinag-uusapan natin ang tungkol sa mga pasyenteng Ruso na dumaranas ng mga partikular na sakit; ang mga kinakailangang ito ay hindi nalalapat sa mga malulusog na boluntaryo. Kinakailangang tiyakin na ang gamot ay kasing ligtas at epektibo para sa mga pasyenteng Ruso tulad ng para sa mga kalahok sa pag-aaral sa ibang mga bansa. Ang katotohanan ay ang mga epekto ng isang gamot ay maaaring mag-iba sa iba't ibang populasyon at rehiyon, depende sa iba't ibang mga kadahilanan (genotype, paglaban sa paggamot, mga pamantayan ng pangangalaga).

Ito ay lalong mahalaga pagdating sa mga bakuna. Ang mga residente ng iba't ibang bansa ay maaaring magkaroon ng iba't ibang kaligtasan sa sakit, kaya upang magrehistro ng isang bagong bakuna, ang pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok sa Russia ay sapilitan.

Iba ba ang mga prinsipyo ng pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok sa Russia sa mga tinatanggap sa pagsasanay sa mundo?

— Lahat ng mga klinikal na pagsubok na nagaganap sa mundo ay isinasagawa ayon sa iisang internasyonal na pamantayan na tinatawag na Good Clinical Practice (GCP). Sa Russia, ang pamantayang ito ay kasama sa sistema ng GOST, ang mga kinakailangan nito ay nakapaloob sa batas. Ang bawat internasyonal na multicenter na pag-aaral ay isinasagawa alinsunod sa isang protocol (detalyadong mga tagubilin para sa pagsasagawa ng pag-aaral), uniporme para sa lahat ng mga bansa at sapilitan para sa lahat ng kalahok na sentro ng pananaliksik. Maaaring kasangkot sa isang pag-aaral ang UK, South Africa, Russia, China, at USA. Ngunit, salamat sa isang protocol, ang mga kondisyon nito ay magiging pareho para sa mga kalahok mula sa lahat ng mga bansa.

Ginagarantiyahan ba ng matagumpay na mga klinikal na pagsubok na ang isang bagong gamot ay tunay na mabisa at ligtas?

"Iyon ang dahilan kung bakit sila gaganapin." Tinutukoy ng protocol ng pananaliksik, bukod sa iba pang mga bagay, mga pamamaraan ng istatistika para sa pagproseso ng impormasyong natanggap at ang bilang ng mga pasyente na kinakailangan upang makakuha ng maaasahang mga resulta sa istatistika. Bilang karagdagan, ang isang konklusyon tungkol sa pagiging epektibo at kaligtasan ng isang gamot ay hindi maaaring ibigay batay sa mga resulta ng isang pag-aaral lamang. Bilang isang patakaran, ang isang buong programa ng mga pantulong na pag-aaral ay isinasagawa - sa iba't ibang kategorya ng mga pasyente, sa iba't ibang mga pangkat ng edad.

Pagkatapos ng pagpaparehistro at paggamit sa nakagawiang medikal na pagsasanay, ang pagsubaybay sa pagiging epektibo at kaligtasan ng gamot ay nagpapatuloy. Kahit na ang pinakamalaking pag-aaral ay kinabibilangan ng hindi hihigit sa ilang libong mga pasyente. At pagkatapos ng pagpaparehistro, isang makabuluhang mas malaking bilang ng mga tao ang kukuha ng gamot na ito. Ang kumpanya ng pagmamanupaktura ay patuloy na nangongolekta ng impormasyon tungkol sa paglitaw ng anumang mga side effect ng gamot, hindi alintana kung sila ay nakarehistro at kasama sa mga tagubilin para sa paggamit o hindi.

Sino ang may karapatang magsagawa ng klinikal na pananaliksik?

— Kapag nagpaplano ng pag-aaral, ang kumpanya ng pagmamanupaktura ay dapat kumuha ng pahintulot na isagawa ito sa isang partikular na bansa. Sa Russia, ang naturang pahintulot ay inisyu ng Ministry of Health. Siya rin ay nagpapanatili ng isang espesyal na rehistro ng mga akreditadong institusyong medikal para sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok. At sa bawat naturang institusyon maraming mga kinakailangan ang dapat matugunan - para sa mga tauhan, kagamitan, at karanasan ng mga doktor sa pananaliksik. Mula sa mga sentro na kinikilala ng Ministry of Health, pinipili ng tagagawa ang mga angkop para sa pananaliksik nito. Ang listahan ng mga sentrong pinili upang magsagawa ng isang partikular na pag-aaral ay nangangailangan din ng pag-apruba mula sa Ministry of Health.

Mayroon bang maraming gayong mga sentro sa Russia? Saan sila naka-concentrate?

— Mayroong daan-daang mga akreditadong sentro. Ang figure na ito ay hindi pare-pareho, dahil ang akreditasyon ng isang tao ay nag-expire at hindi na sila maaaring gumana, at ang ilang mga bagong sentro, sa kabaligtaran, ay sumali sa pananaliksik. May mga sentro na gumagana lamang sa isang sakit, at may mga multidisciplinary. May mga ganitong sentro sa iba't ibang rehiyon ng bansa.

Sino ang nagbabayad para sa pananaliksik?

— Ang kumpanya ng paggawa ng gamot. Ito ay gumaganap bilang customer ng pananaliksik at, alinsunod sa batas, binabayaran ang mga gastos sa pagpapatupad nito sa mga sentro ng pananaliksik.

Sino ang kumokontrol sa kanilang kalidad?

— Ang mahusay na klinikal na kasanayan (GCP) ay nangangailangan na ang lahat ng pag-aaral ay isinasagawa ayon sa mga karaniwang tuntunin upang matiyak ang kalidad. Ang pagsubaybay sa kanilang pagsunod ay isinasagawa sa iba't ibang antas. Ligal na responsibilidad ng sentro ng pananaliksik mismo na tiyakin ang wastong kalidad sa pagsasagawa ng pananaliksik, at ito ay kinokontrol ng hinirang na punong imbestigador. Ang kumpanya ng pagmamanupaktura, sa bahagi nito, ay sinusubaybayan ang pananaliksik, na regular na nagpapadala ng kinatawan ng kumpanya nito sa sentro ng pananaliksik. Mayroong ipinag-uutos na kasanayan sa pagsasagawa ng independyente, kabilang ang internasyonal, mga pag-audit upang i-verify ang pagsunod sa lahat ng kinakailangan ng protocol at mga pamantayan ng GCP. Bilang karagdagan, ang Ministri ng Kalusugan ay nagsasagawa din ng sarili nitong mga inspeksyon, na sinusubaybayan ang pagsunod sa mga kinakailangan ng mga akreditadong sentro. Tinitiyak ng multi-level control system na ito na ang impormasyong nakuha sa pag-aaral ay maaasahan at ang mga karapatan ng mga pasyente ay iginagalang.

Posible bang mapeke ang mga resulta ng pananaliksik? Halimbawa, sa interes ng kumpanya ng customer?

— Ang kumpanya ng pagmamanupaktura ay pangunahing interesado sa pagkuha ng maaasahang mga resulta. Kung, dahil sa isang hindi magandang isinasagawang pag-aaral, ang kalusugan ng mga pasyente ay lumala pagkatapos gamitin ang gamot, ito ay maaaring magresulta sa paglilitis at multimillion-dollar na multa.

Sa panahon ng proseso ng pananaliksik, isang bagong gamot ang sinusuri sa mga tao. Gaano ito mapanganib?

"Buntis na si Alison Lapper" (sculptor Marc Quinn). Ang artist na si Alison Lapper ay isa sa mga pinakatanyag na biktima ng phocomelia, isang depekto sa kapanganakan na nauugnay sa paggamit ng thalidomide ng ina sa panahon ng pagbubuntis. Larawan: Gallery/Flickr

— May panganib palagi at saanman. Ngunit ang isang bagong gamot ay sinusuri sa mga tao kapag ang mga benepisyo ng paggamot ay mas malaki kaysa sa mga panganib. Para sa maraming mga pasyente, lalo na sa mga may malubhang cancer, ang mga klinikal na pagsubok ay isang pagkakataon upang makakuha ng access sa mga pinakabagong gamot, ang pinakamahusay na therapy na kasalukuyang magagamit. Ang mga pag-aaral mismo ay inayos sa paraang mabawasan ang mga panganib para sa mga kalahok; una, ang gamot ay sinusuri sa isang maliit na grupo. Mayroon ding mahigpit na pamantayan sa pagpili ng pasyente. Lahat ng kalahok sa pag-aaral ay binibigyan ng espesyal na insurance.

Ang pakikilahok sa pag-aaral ay isang malay na pagpili ng pasyente. Sinasabi sa kanya ng doktor ang tungkol sa lahat ng mga panganib at posibleng benepisyo ng paggamot sa gamot na pinag-aaralan. At ang pasyente ay pumipirma sa isang dokumento na nagpapatunay na siya ay alam at sumasang-ayon na lumahok sa pag-aaral. Ang mga malulusog na boluntaryo ay kasama rin sa pananaliksik at tumatanggap ng bayad para sa kanilang pakikilahok. Ngunit dapat sabihin na ang moral at etikal na bahagi ay partikular na kahalagahan para sa mga boluntaryo, ang pag-unawa na sa pamamagitan ng kanilang pakikilahok sa pananaliksik ay nakakatulong sila sa mga taong may sakit.

Paano makakasali ang isang taong may sakit sa pananaliksik tungkol sa mga bagong gamot?

— Kung ang isang pasyente ay ginagamot sa isang klinika kung saan isinasagawa ang pag-aaral, malamang na siya ay ialok na maging isang kalahok. Maaari mo ring kontakin ang naturang klinika sa iyong sarili at alamin ang tungkol sa posibilidad ng pagsasama sa pag-aaral. Halimbawa, humigit-kumulang 30 pag-aaral ng aming bagong immuno-oncology na gamot ang kasalukuyang isinasagawa sa Russia. Mahigit sa 300 accredited research center sa buong bansa ang lumahok. Espesyal kaming nagbukas ng "hotline" (+7 495 916 71 00, ext. 391), kung saan makakakuha ang mga doktor, pasyente at kanilang mga kamag-anak ng impormasyon tungkol sa mga lungsod at institusyong medikal kung saan isinasagawa ang mga pag-aaral na ito, pati na rin ang pagkakataon. upang makibahagi sa kanila.

Ang pagpapatupad ng mahigpit na pangangailangan ng modernong pharmacotherapy - isang minimum na dosis ng gamot upang matiyak ang pinakamainam na therapeutic effect na walang mga side effect - ay posible lamang sa isang masusing pag-aaral ng mga bagong gamot sa preclinical at clinical stages.

Ang preclinical (experimental) na pag-aaral ng biologically active substances ay conventionally nahahati sa pharmacological at toxicological. Ang mga pag-aaral na ito ay magkakaugnay at nakabatay sa parehong mga prinsipyong siyentipiko. Ang mga resulta ng pag-aaral ng talamak na toxicity ng isang potensyal na pharmacological substance ay nagbibigay ng impormasyon para sa mga susunod na pharmacological studies, na kung saan ay tumutukoy sa lawak at tagal ng pag-aaral ng talamak na toxicity ng substance.

Ang layunin ng pananaliksik sa pharmacological ay upang matukoy ang therapeutic effect ng produkto na pinag-aaralan - ang hinaharap na gamot na sangkap, ang epekto nito sa mga pangunahing sistema ng katawan, pati na rin ang magtatag ng mga posibleng epekto na nauugnay sa aktibidad ng pharmacological.

Napakahalaga na maitatag ang mekanismo ng pagkilos ng isang ahente ng pharmacological, at, kung naroroon, ang mga hindi pangunahing uri ng pagkilos, pati na rin ang mga posibleng pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot.

Ang mga pag-aaral sa parmasyutiko ay isinasagawa sa mga modelo ng kaukulang mga sakit o mga kondisyon ng pathological gamit ang solong pinangangasiwaan, patuloy na pagtaas ng mga dosis ng mga sangkap upang maghanap para sa nais na epekto. Ang data mula sa mga paunang pag-aaral sa pharmacological ay maaari nang magbigay ng ilang mga ideya tungkol sa toxicity ng isang substance, na dapat palalimin at palawakin sa mga espesyal na pag-aaral.

Sa panahon ng toxicological na pag-aaral ng isang pharmacological agent, ang kalikasan at kalubhaan ng posibleng nakakapinsalang epekto sa katawan ng mga eksperimentong hayop ay itinatag. Mayroong apat na yugto ng pananaliksik.

1. Pag-aaral ng pangunahing uri ng aktibidad ng pharmacological sa ilang eksperimental na modelo ng hayop, pati na rin ang pagtatatag ng pharmacodynamics ng gamot.

2. Pag-aaral ng talamak na toxicity ng gamot na may isang solong dosis ng DL50max/DE50min. Kung ang coefficient na ito ay katumbas ng 1 o ang epektibong dosis para sa mga tao.

3. Pagpapasiya ng talamak na toxicity ng isang compound na naroroon sa mga panloob na organo, utak, buto, mata.

4. Pagtatatag ng tiyak na toxicity ng pharmacological action).

Ang pagkakakilanlan ng nakakapinsalang epekto ng pansubok na gamot sa katawan ng mga eksperimentong hayop ay nagbibigay sa mga mananaliksik ng impormasyon tungkol sa kung aling mga organo at tisyu ang pinaka-sensitibo sa potensyal na gamot at kung anong espesyal na atensyon ang dapat bayaran kapag nagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok.

Ang pag-aaral ng mga bagong ahente ng pharmacological sa mga hayop ay batay sa data sa pagkakaroon ng isang tiyak na ugnayan sa pagitan ng epekto ng mga compound na ito sa mga hayop at tao, ang mga proseso ng physiological at biochemical na higit sa lahat ay magkatulad. Dahil sa ang katunayan na may mga makabuluhang pagkakaiba sa mga species sa pagitan ng mga hayop sa intensity ng metabolismo, ang aktibidad ng mga sistema ng enzyme, sensitibong mga receptor, atbp., Ang mga pag-aaral ay isinasagawa sa ilang mga species ng mga hayop, kabilang ang mga pusa, aso, unggoy, na sa phylogenetic ang mga termino ay mas malapit sa tao.

Dapat tandaan na ang isang katulad na pamamaraan para sa pagsasagawa ng mga pag-aaral sa laboratoryo (eksperimento) ay katanggap-tanggap para sa parehong simple at kumplikadong mga produktong panggamot, sa eksperimento kung saan ang ipinag-uutos na karagdagang pag-aaral ng biopharmaceutical ay binalak upang kumpirmahin ang pinakamainam na pagpili ng uri ng form ng dosis at komposisyon nito .

Ang pang-eksperimentong preclinical na pag-aaral ng isang bagong gamot (mga parmasyutiko, pharmacological at toxicological na mga katangian nito) ay isinasagawa ayon sa karaniwang pinag-isang pamamaraan, na karaniwang inilalarawan sa mga rekomendasyong pamamaraan ng Pharmacological Committee, at dapat matugunan ang mga kinakailangan ng Good Laboratory Practice (GLP) - Good Laboratory Practice (GLP) ).

Ang mga preclinical na pag-aaral ng mga pharmacological substance ay ginagawang posible na bumuo ng isang pamamaraan para sa makatuwirang pagsusuri ng mga gamot sa isang klinikal na setting at pagbutihin ang kanilang kaligtasan. Sa kabila ng malaking kahalagahan ng mga preclinical na pag-aaral ng mga bagong sangkap (mga gamot), ang pangwakas na paghatol tungkol sa kanilang pagiging epektibo at pagpapaubaya ay nabuo lamang pagkatapos ng mga klinikal na pagsubok, at madalas pagkatapos ng isang tiyak na panahon ng kanilang malawakang paggamit sa medikal na kasanayan.

Ang mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot at paghahanda ay dapat isagawa nang may pinakamataas na pagsunod sa mga kinakailangan ng internasyonal na pamantayang "Good Clinical Practice (GCP)", na kumokontrol sa pagpaplano, pag-uugali (disenyo), pagsubaybay, tagal, pag-audit, pagsusuri, pag-uulat at pananaliksik dokumentasyon.

Kapag nagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng mga produktong panggamot, ginagamit ang mga espesyal na termino, ang nilalaman nito ay may isang tiyak na kahulugan. Tingnan natin ang mga pangunahing termino na pinagtibay ng GCP.

Ang mga klinikal na pagsubok ay mga sistematikong pag-aaral ng isang iniimbestigahang gamot sa mga tao upang subukan ang therapeutic effect nito o tukuyin ang isang masamang reaksyon, pati na rin pag-aralan ang pagsipsip, pamamahagi, metabolismo at paglabas nito mula sa katawan upang matukoy ang pagiging epektibo at kaligtasan nito.

Ang investigational product ay isang pharmaceutical form ng aktibong substance o placebo na pinag-aaralan o ginagamit bilang paghahambing sa isang klinikal na pagsubok.

Sponsor (customer) - isang indibidwal o legal na entity na umaako ng responsibilidad para sa pagpapasimula, pamamahala at/o pagpopondo ng mga klinikal na pagsubok.

Ang imbestigador ay ang taong responsable sa pagsasagawa ng klinikal na pagsubok.

Ang paksa ng pagsubok ay isang taong nakikilahok sa mga klinikal na pagsubok ng produktong iniimbestigahan.

Ang katiyakan ng kalidad ng mga klinikal na pagsubok ay isang hanay ng mga hakbang upang matiyak na ang mga pagsubok ay sumusunod sa mga kinakailangan ng GCP, batay sa mga pamantayan ng pangkalahatan at propesyonal na etika, karaniwang mga pamamaraan sa pagpapatakbo at pag-uulat.

Upang magsagawa ng mga klinikal na pagsubok, ang tagagawa ay gumagawa ng isang tiyak na halaga ng gamot, kinokontrol ang kalidad nito alinsunod sa mga kinakailangan na inilatag sa proyekto ng VFS, pagkatapos ito ay nakabalot, may label (ipinahiwatig na "Para sa mga klinikal na pagsubok") at ipinadala sa mga institusyong medikal. Kasama ng produktong panggamot, ang sumusunod na dokumentasyon ay ipinadala sa mga klinikal na site: pagtatanghal, desisyon ng State Scientific Research Center para sa Drug Control, programa ng klinikal na pagsubok, atbp.

Ang desisyon na magsagawa ng mga klinikal na pagsubok mula sa isang legal na pananaw at ang kanilang etikal na katwiran ay batay sa isang pagtatasa ng pang-eksperimentong data na nakuha mula sa mga eksperimento sa hayop. Ang mga resulta ng eksperimental, pharmacological at toxicological na pag-aaral ay dapat magbigay ng nakakumbinsi na katibayan ng pagiging posible ng pagsubok ng isang bagong gamot sa mga tao.

Alinsunod sa umiiral na batas, ang mga klinikal na pagsubok ng isang bagong gamot ay isinasagawa sa mga pasyenteng dumaranas ng mga sakit kung saan nilayon ang gamot na gamutin.

Inaprubahan ng Ministry of Health ang mga rekomendasyong metodolohikal para sa klinikal na pag-aaral ng mga bagong gamot na kabilang sa iba't ibang kategorya ng pharmacological. Ang mga ito ay binuo ng mga nangungunang siyentipiko mula sa mga institusyong medikal, tinalakay at inaprubahan ng Presidium ng State Scientific and Clinical Center para sa Medical Sciences. Ang paglalapat ng mga rekomendasyong ito ay tumitiyak sa kaligtasan ng pasyente at nagpapabuti sa kalidad ng mga klinikal na pagsubok.

Ang anumang pananaliksik sa mga tao ay dapat na maayos at isinasagawa sa ilalim ng pangangasiwa ng mga espesyalista. Ang mga hindi wastong isinagawang pagsusulit ay itinuturing na hindi etikal. Sa bagay na ito, maraming pansin ang binabayaran sa pagpaplano ng mga klinikal na pagsubok.

Upang maiwasan ang makitid na mga propesyonal na interes na lumitaw sa gawain ng mga doktor, na hindi palaging nakakatugon sa mga interes ng pasyente at lipunan, pati na rin upang matiyak ang mga karapatang pantao, ang mga espesyal na komite sa etika ay nilikha sa maraming mga bansa sa mundo (USA). , UK, Germany, atbp.) pinangangasiwaan ang siyentipikong pananaliksik sa mga gamot sa mga tao. Ang isang komite ng etika ay nilikha din sa Ukraine.

Ang mga internasyonal na kilos ay pinagtibay sa mga etikal na aspeto ng pagsasagawa ng medikal na pananaliksik sa mga tao, halimbawa, ang Nuremberg Code (1947), na sumasalamin sa proteksyon ng mga interes ng tao, sa partikular, ang inviolability ng kanyang kalusugan, pati na rin ang Deklarasyon ng Helsinki (1964), na naglalaman ng mga rekomendasyon para sa mga doktor sa biomedical na pananaliksik sa mga tao. Ang mga probisyong itinakda sa mga ito ay likas na nagpapayo at sa parehong oras ay hindi nagbubukod sa kriminal, sibil at moral na pananagutan na itinakda ng mga batas ng mga bansang ito.

Ginagarantiyahan ng medico-legal na pundasyon ng sistemang ito ang kaligtasan at napapanahong sapat na paggamot sa mga pasyente, at ang pagkakaloob ng lipunan ng pinakamabisa at ligtas na mga gamot. Sa batayan lamang ng mga opisyal na pagsubok, ang pamamaraang tama na binalak, na may layunin na pagtatasa sa kondisyon ng mga pasyente, pati na rin ang siyentipikong nasuri na pang-eksperimentong data, ay maaaring gumawa ng mga tamang konklusyon tungkol sa mga katangian ng mga bagong gamot.

Ang mga klinikal na pagsubok na programa para sa iba't ibang mga pharmacotherapeutic na grupo ng mga gamot ay maaaring magkaiba nang malaki. Gayunpaman, mayroong isang bilang ng mga pangunahing probisyon na palaging makikita sa programa: isang malinaw na pagbabalangkas ng mga layunin at layunin ng pagsusulit; pagtukoy ng pamantayan sa pagpili para sa pagsubok; indikasyon ng mga pamamaraan para sa paghahati ng mga pasyente sa mga grupo ng pagsubok at kontrol; bilang ng mga pasyente sa bawat pangkat; paraan para sa pagtatatag ng mga epektibong dosis ng isang gamot; tagal at paraan ng pagsubok sa kinokontrol na gamot; indikasyon ng comparator na gamot at/o placebo; mga pamamaraan para sa dami ng pagtatasa ng epekto ng gamot na ginamit (mga tagapagpahiwatig na napapailalim sa pagpaparehistro); pamamaraan ng pagpoproseso ng istatistika ng mga resultang nakuha (Larawan 2.3).

Ang programa sa klinikal na pagsubok ay sumasailalim sa mandatoryong pagsusuri ng isang komisyon sa etika.

Ang mga pasyente (boluntaryo) na lumalahok sa pagsusuri ng isang bagong gamot ay dapat makatanggap ng impormasyon tungkol sa kakanyahan at posibleng mga kahihinatnan ng mga pagsusuri, ang inaasahang bisa ng gamot, ang antas ng panganib, magtapos ng isang kasunduan sa seguro sa buhay at kalusugan sa paraang inireseta ng batas, at naroroon sa panahon ng mga pagsusulit sa ilalim ng patuloy na pangangasiwa ng mga kwalipikadong tauhan. Kung sakaling magkaroon ng banta sa kalusugan o buhay ng pasyente, gayundin sa kahilingan ng pasyente o ng kanyang legal na kinatawan, obligado ang direktor ng klinikal na pagsubok na suspindihin ang pagsubok. Bilang karagdagan, ang mga klinikal na pagsubok ay sinuspinde kung ang gamot ay hindi magagamit o hindi sapat na epektibo, o kung ang mga pamantayan sa etika ay nilabag.

Ang klinikal na pagsusuri ng mga generic na gamot sa Ukraine ay isinasagawa sa ilalim ng programang "Limited Clinical Trials" upang maitatag ang kanilang bioequivalence.

Sa proseso ng mga klinikal na pagsubok ng mga gamot, mayroong apat na magkakaugnay na yugto: 1 at 2 - pre-registration; 3 at 4 - post-registration.

Ang unang yugto ng pag-aaral ay isinasagawa sa isang limitadong bilang ng mga pasyente (20-50 katao). Ang layunin ay itatag ang tolerability ng gamot.

Ang ikalawang yugto ay para sa 60-300 mga pasyente sa pagkakaroon ng isang pangunahing at kontrol na grupo at ang paggamit ng isa o higit pang mga gamot sa paghahambing (mga pamantayan), mas mabuti na may parehong mekanismo ng pagkilos. Ang layunin ay magsagawa ng isang kinokontrol na therapeutic (pilot) na pag-aaral ng gamot (pagtukoy ng mga saklaw: dosis - paraan ng pangangasiwa at, kung maaari, dosis - epekto) upang mahusay na suportahan ang karagdagang pagsusuri. Ang pamantayan sa pagsusuri ay karaniwang mga klinikal, laboratoryo at instrumental na tagapagpahiwatig.

Ang ikatlong yugto ay para sa 250-1000 katao o higit pa. Ang layunin ay upang maitaguyod ang panandalian at pangmatagalang balanse sa pagitan ng kaligtasan at pagiging epektibo ng gamot, upang matukoy ang kabuuan at kamag-anak na therapeutic value nito; pag-aralan ang likas na katangian ng mga salungat na reaksyon na nakatagpo, mga kadahilanan na nagbabago sa epekto nito (pakikipag-ugnayan sa iba pang mga gamot, atbp.). Ang mga pagsusuri ay dapat na mas malapit hangga't maaari sa mga inilaan na kondisyon ng paggamit ng produktong panggamot.

Ang mga resulta ng klinikal na pagsubok ay ipinasok sa indibidwal na standard chart ng bawat pasyente. Sa pagtatapos ng pagsubok, ang mga resulta na nakuha ay buod, naproseso sa istatistika at iginuhit sa anyo ng isang ulat (alinsunod sa mga kinakailangan ng GNETSLS), na nagtatapos sa mga makatwirang konklusyon.

Ang ulat sa mga klinikal na pagsubok ng produktong panggamot ay ipinadala sa State Scientific Research Center para sa Drug Control, kung saan ito ay sumasailalim sa isang masusing pagsusuri. Ang huling resulta ng pagsusuri ng lahat ng mga materyales na natanggap ng State Medical Research Center ay ang mga tagubilin para sa paggamit ng gamot, na kinokontrol ang paggamit nito sa isang klinikal na setting.

Ang isang gamot ay maaaring irekomenda para sa klinikal na paggamit kung ito ay mas epektibo kaysa sa mga kilalang gamot na may katulad na uri ng pagkilos; ay may mas mahusay na tolerability kumpara sa mga kilalang gamot (na may parehong bisa); epektibo sa mga kondisyon kung saan ang paggamit ng mga umiiral na gamot ay hindi matagumpay; mas kumikita sa ekonomiya, may mas simpleng paraan ng aplikasyon o mas maginhawang form ng dosis; sa kumbinasyon ng therapy, pinatataas nito ang bisa ng mga umiiral na gamot nang hindi pinatataas ang kanilang toxicity.

Ang ikaapat na yugto (post-marketing) ng pananaliksik ay isinasagawa sa 2000 o higit pang mga tao pagkatapos maaprubahan ang gamot para sa medikal na paggamit at pang-industriya na produksyon (pagkatapos maibigay ang gamot sa parmasya). Ang pangunahing layunin ay upang mangolekta at magsuri ng impormasyon tungkol sa mga side effect, tasahin ang therapeutic value at diskarte sa pagrereseta para sa isang bagong gamot. Ang mga pag-aaral sa ika-apat na yugto ay isinasagawa batay sa impormasyon sa mga tagubilin para sa paggamit ng gamot.

Kapag nagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok ng mga bagong gamot, ang pinakamahalagang gawain ay upang matiyak ang kanilang kalidad. Upang makamit ang layuning ito, ang mga klinikal na pagsubok ay sinusubaybayan, sinusuri at sinusuri.

Ang pagsubaybay ay ang aktibidad ng pagkontrol, pagmamasid at pagpapatunay ng isang klinikal na pagsubok, na isinasagawa ng isang monitor. Ang monitor ay isang pinagkakatiwalaang kinatawan ng organizer ng mga klinikal na pagsubok (sponsor), na responsable para sa direktang pagsubaybay sa pag-unlad ng pag-aaral (pagsunod sa data na nakuha sa protocol, pagsunod sa mga pamantayan sa etika, atbp.), na tumutulong sa mananaliksik sa pagsasagawa ng pagsubok, tinitiyak ang kanyang koneksyon sa sponsor.

Ang audit ay isang independiyenteng pagsusuri ng isang klinikal na pagsubok na isinagawa ng mga serbisyo o mga taong hindi sangkot dito.

Ang pag-audit ay maaari ding isagawa ng mga kinatawan ng mga katawan ng pamahalaan na responsable para sa pagpaparehistro ng mga produktong panggamot sa bansa. Sa mga kasong ito, ang audit ay tinatawag na inspeksyon.

Paggawa nang magkatulad upang makamit ang isang karaniwang layunin, tinitiyak ng monitor, mga auditor at opisyal na inspeksyon ang kinakailangang kalidad ng mga klinikal na pagsubok.

Kapag nagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok na kinasasangkutan ng malaking bilang ng mga pasyente, mayroong pangangailangan para sa agarang pagproseso ng mga resulta ng pag-aaral. Sa layuning ito, ang Pfizer Corporation ay bumuo ng mga bagong pamamaraan sa agham ng kompyuter (ang Q-NET computer program para sa pagproseso ng database na nakuha mula sa pag-aaral ng gamot na Viagra), na nagpapahintulot sa isa na maging pamilyar sa mga resulta ng mga klinikal na pagsubok na kinasasangkutan ng 1,450 mga pasyente sa loob ng 24 ay isinasagawa sa 155 clinical centers na matatagpuan sa iba't ibang bansa. Ang paglikha ng mga naturang programa ay nagbibigay-daan sa amin na bawasan sa pinakamababa ang oras na kinakailangan upang magsulong ng mga bagong gamot sa yugto ng mga klinikal na pagsubok.

Kaya, ang pagiging epektibo at kaligtasan ng mga gamot ay ginagarantiyahan:

· mga klinikal na pagsubok;

· post-marketing klinikal na pag-aaral sa malawakang medikal na paggamit ng mga gamot;

· masusing pagsusuri ng mga resulta sa lahat ng mga yugto sa itaas.

Ang pagkakaroon ng isang komprehensibong pagtatasa ng pagiging epektibo at kaligtasan ng mga gamot at extrapolation ng mga resulta sa tatlong yugto ay ginagawang posible upang makilala ang mga mekanismo ng mga posibleng epekto, ang antas ng toxicity ng gamot, at din upang bumuo ng pinakamainam na regimen para sa paggamit nito.

Ang pag-asam ng isang pinagsamang diskarte ay umuusbong, batay sa pinakamainam na kumbinasyon ng mga prinsipyo ng biopharmacy, ang pinakabagong mga tagumpay ng kemikal at mga teknolohiyang parmasyutiko, na may malawak na paglahok ng klinikal na karanasan sa paglikha at paggawa ng mga bagong gamot. Ang diskarte na ito sa problemang ito ay qualitatively bago sa pharmaceutical practice at, malinaw naman, ay magbubunyag ng mga bagong pagkakataon sa kumplikadong proseso ng paglikha at paggamit ng mga gamot.