Стратегии и дизайны в социальных эмпирических исследованиях. “…добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для принятия решений в оказании помощи конкретному пациенту.”
Теоретическая валидизация в социологическом исследовании: Методология и методы
В социальных науках существуют разнообразные типы исследований и, соответственно, возможности для исследователя. Знание о них поможет тебе решать самые сложные задачи.
0 Нажми, если пригодилось =ъ
Исследовательские стратегии
В социальных науках принято выделять две наиболее общие исследовательские стратегии - количественную и качественную.
Количественная стратегия связанна с использованием дедуктивного подхода для тестирования гипотез или теорий, опирается на позитивистский подход естественных наук и является объективистской по своей сути. Качественная же стратегия ориентируется на индуктивный подход для разработки теорий, отбрасывает позитивизм, ориентируется на индивидуальную интерпретацию социальной реальности и является конструктивистской по своей сути.
Каждая из стратегий включает использование специфических методов сбора и анализа данных. Количественная стратегия основываются на сборе числовых данных (кодировки данных массовых опросов, агрегированные данные тестирования и т.д.) и использовании для их анализа методов математической статистики. В свою очередь, качественная стратегия основывается на сборе текстуальных данных (текстов индивидуальных интервью, данных включенного наблюдение и т.д.) и их дальнейшего структурирования посредством специальных аналитических техник.
С начала 90-х годов начала активно развиваться смешанная стратегия , заключающаяся в интеграции принципов, методов сбора и анализа данных качественной и количественной стратегий с целью получения более обоснованных и надежных результатов.
Исследовательские дизайны
После определения цели исследования необходимо определить соответствующий тип дизайна. Дизайн исследования - это комбинация требований относительно сбора и анализа данных, необходимых для достижения целей исследования.
Основные типы дизайна:
Кросс-секционный дизайн предполагает сбор данных относительно большого числа единиц наблюдения. Как правило предполагает использование выборочного метода с целью репрезентации генеральной совокупности. Данные собирают один раз и носят количественный характер. Далее рассчитываются описательные и корреляционные характеристики, делаются статистические выводы .
Лонгитюдный дизайн состоит из повторяемых кросс-секционных опросов для установления изменений во времени. Делится на панельные исследования (в повторяемых опросах принимают участие одни и те же люди) и когортные исследования (в повторяемых опросах принимают участие разные группы людей, которые представляют одну и ту же генеральную совокупность).
Экспериментальный дизайн предусматривает выявление влияния независимой переменной на зависимую посредством нивелирования угроз, которые могут повлиять на характер изменения зависимой переменной.
Дизайн кейс-стади предназначен для подробного изучения одного или небольшого количества случаев. Акцент при этом делается не на распространении результатов на всю генеральную совокупность, а на качестве теоретического анализа и объяснении механизма функционирования того или иного явления.
Исследовательские цели
Среди целей социальных исследований выделяют описание, объяснение, оценку, сравнение, анализ связей, изучение причинно-следственных зависимостей.
Описательные задачи решаются путем простого сбора данных посредством одного из подходящих в той или иной ситуации методов - анкетирования, наблюдения, анализа документов и т.д. Одной из главных задач при этом является такая фиксация данных, которая в дальнейшем позволит осуществить их агрегацию.
Для решения объяснительных задач используется ряд исследовательских подходов (например, исторические исследования, кейс-стади, эксперименты), позволяющих иметь дело с анализом комплексных данных. Их целью является не только простой сбор фактов, но и выявление значений большой совокупности социальных, политических, культурных элементов, связанных с проблемой.
Общей целью оценочных исследований является проверка программ или проектов относительно осведомленности, эффективности, достижения целей и т.д.. Полученные результаты обычно используются для их усовершенствования, а иногда просто для лучшего понимания функционирования соответствующих программ и проектов.
Сравнительные исследования используются для более глубокого понимания изучаемого феномена путем выявления его общих и отличительных особенностей в различных социальных группах. Наиболее масштабные из них проводятся в кросскультурных и кросснациональных контекстах.
Исследования по установлению связей между переменными также носят название корреляционных исследований. Результатом таких исследований является получение специфической описательной информации (например, см. об анализе парных связей). Это принципиально количественные исследования.
Установление причинно-следственных зависимостей предполагает проведение экспериментальных исследований. В социальных и поведенческих науках существует несколько разновидностей такого рода исследований: рандомизированные эксперименты, истинные эксперименты (предполагают создание особых экспериментальных условий, моделирующих необходимые условия), социометрия (конечно же, как ее понимал Я.Морено), гарфинкелинг.
Доказательная медицина
Дизайн медицинских исследований
Пивина Л.М, к.м.н., ассистент
кафедры внутренних болезней № 2
Предшествующие события
Уменьшение младенческой смертности и быстрый рост населения
Изменение структуры заболеваемости с острых заболеваний к преобладанию хронических
Изменение этиологической природы заболеваний – с инфекционных агентов на поведенческие факторы
Бурное развитие медицинской науки и рост медицинских технологий
Развитие систем социального страхования
Что означает доказательная медицина?
“…добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для принятия решений в оказании помощи конкретному пациенту.”
- (Sackett D., Richardson W., Rosenberg W., Haynes R. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM. Churchill Livingstone , 1997.)
Концепция доказательной медицины
Цель концепции доказательной медицины – дать врачам возможность найти и использовать при принятии клинических решений научно обоснованные факты, полученные в ходе корректно проведенных клинических исследований, повысить точность прогноза исходов врачебных вмешательств.
Концепция базируется на двух основных идеях:
Каждое клиническое решение врача должно приниматься с учетом научных данных
Вес каждого факта тем больше, чем строже методика научного исследования, в ходе которого он был получен.
Пальцев М.А. 2006г
Когда появилась доказательная медицина?
1940 г - Первые рандомизированные исследования (использование стрептомицина при туберкулезе)
1960 г - трагедия, связанная с талидомидом
1962 г - Комитет США по контролю за медикаментами и продуктами питания ввел правила, требующие проведения контролируемых исследований новых препаратов
1971 г - Кокран поднял вопрос о недостаточности научных доказательств
1980-90 гг – Привлечение внимания к необходимости включения систематических обзоров в клинические руководства
1994 г. - первый Cochrane colloquium в Оксфорде
1994 г. - термин EBM
1996 г. - большинство Британских докторов уже знают термин EBM
1996 г. - британский министр здравоохранения заявил, что его главная задача состоит в том, чтобы продвигать концепцию EBM
1996 г. - термин EBM в заголовках ведущих британских газет
1999 г. - BMJ издает справочник по EBM (тираж в США ½ млн. экз.)
2001 г. – немецкое, испанское, русское, японское издания
ДМ была названа в честь Арчи Кокрана (Archie Cochrane) английского эпидемиолога, указавшего на необходимость оценивать с помощью контролируемых клинических исследо-ваний роль конкретного клинического вмешательства и хранить результаты в специальной базе данных по эффективности оказания медицинской помощи.
Им впервые была сформулирована концепция доказательной медицины.
В исследованиях показано, что
для 2/3 пациентов врачи
нуждаются в информации, но
получают ее лишь в
небольшом числе случаев. Где взять необходимую информацию?
Наблюдения показывают, что в некоторых отечественных журналах до ½ статей носят рекламный характер по содержанию, оформлению, или связаны с печатной рекламой
Чтобы идти в ногу со временем…….
«… врачу необходимо читать 10 журналов, примерно 70 оригинальных реферативных статей в месяц….»
Sackett D.L. (1985)
«…необходимо читать по 15 статей 365 дней в году…»
McCrory D.C. (2002)
Время, которым располагает практикующий врач для чтения, – менее 1 часа в неделю
Взаимоотношения практикующего врача и медицинской информации
Информационный бум
Затруднения в нахождении достоверной («доказательной») информации
Затруднения в анализе информации
Затруднения в принятии эффективных клинических решений
Врачебные ошибки
Назначение необоснованных вмешательств
Обоснование необходимости регулирования
В США 98 000 смертей с год от врачебных ошибок (IOM, 2000)
Только 30% медицинских вмешательств с надежно доказанной эффективностью
Широко распространены неэффективные (а иногда вредные) вмешательства
Вмешательства с доказанной эффективностью получают далеко не все нуждающиеся
Примение кокарбоксилазы, рибоксина, аспаркама
Парентеральное введение витаминов как вспомогательное лечение
Назначение ангиопротекторов, рассасывающих препаратов
Профилактическое назначение железа и фолиевой кислоты беременным – положительное влияние на здоровье матери и новорожденного
Маммография для раннего выявления рака молочной железы
Влияние реабилитационных тренировочных программ на исходы КБС у больных, перенесших инфаркт миокарда за 3 года реабилитации (метаанализ)
Составляющие качественного медицинского ухода (Haynes et al’96)
Клиническая эпидемиология
В основе ДМ лежит клиническая эпидемиология являющаяся разделом медицины, использующим эпидемиологический метод для получения медицинской информации, основанной только строго доказанных научных фактах, исключающих влияние систематических и случайных ошибок.
Чувства, которые у нас вызывают научные исследования
FraminghamHeartStudy (Фремингемское исследование) Массачусетс, под эгидой Heart, Lungand Blood
FraminghamHeartStudy (Фремингемское исследование) типичный пример клинической эпидемиологии. Это исследование началось в 1948 г. с целью исследования сердечно-сосудистого здоровья в городе Фремингем, штат Массачусетс, под эгидой Национального Института Сердца (в последствии был переименован вНациональный Институт Сердца, Легких и Крови: NationalHeart, Lungand Blood Institute; NHLBI). Первоначально исследование охватило 5209 мужчин и женщин. В 1971 г. в него вошли 5124 представителя второго поколения участников -“потомство”. Сейчас исследователи планируют начать обследование 3500 внуков тех лиц, кто вошел в исследование более 50 лет назад – “третье поколение“. Исследование не имеет себе равных по продолжительности и величине когорты и его значение для современной медицины, и в первую очередь кардиологии, трудно переоценить. За годы тщательного наблюдения за участниками исследования были выявлены основные факторы риска, ведущие к заболеваниям сердечно-сосудистой системы: повышенное давление, повышенный уровень холестерина в крови, курение, ожирение, диабет и т.д. С момента начала по результатам исследования было опубликовано около 1200 статей в основных мировых медицинских журналах.
Отклонение от нормы Здоров или болен
Диагноз Насколько точны методы
Частота Насколько часто встречается данное заболевание
Риск Какие факторы связаны с повышенным риском заболевания
Прогноз Каковы последствия заболевания
Лечение Как изменится течение заболевания при лечении?
Профилактика Существуют ли методы предупреждения болезни у здоровых? Улучшается ли течение заболевания при его раннем распознавании и лечении?
Причина Какие факторы приводят к заболеванию?
Стоимость Сколько стоит лечение данного
заболевания?
Частота
Частота
Риск
Прогноз
Лечение
Профилактика
Причина
Ретроспективные
Ретроспективные (retrospective study) – оценивается уже прошедшие события (например, по историям болезни)
Проспективные (prospective study) – вначале составляется план исследования, устанавливается порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исследование по этому плану.
Классификация исследований по дизайну
1. Обсервационные исследования (исследования - наблюдения)
одна или более групп пациентов описываются и наблюдаются по определенным характеристикам
2. Экспериментальные исследования
оцениваются результаты вмешательства (препарат, процедура, лечение и т.д.), участвуют одна, две или более группы. Наблюдается предмет исследования
Классификация научных клинических исследований
Структура исследований
По времени:
Поперечные исследования
Продольные исследования
Продольные исследований
Описание случаев
Описательные обзоры – наиболее «читаемые» научные публикации, которые отражают позицию автора по конкретной проблеме
Чаще всего представляют историю болезни одного пациента
Один из способов осмысления сложных клинических ситуаций
Но не имеет научной доказательности
Серии клинических случаев и клинические случаи
Типы обсервационных исследований Исследование серии случаев или описательное исследование
Описание серии случаев – исследование одного и того же вмешательства у отдельных последовательно включенных больных без группы контроля.
Например, сосудистый хирург может описать результаты реваскуляризации сонных артерий у 100 больных с ишемией головного мозга.
Типы обсервационных исследований Исследование серии случаев или описательное исследование, особенности
описывается определенное количество интересующих характеристик в наблюдаемых малых группах пациентов
относительно короткий период исследования
не включает никаких исследовательских гипотез
не имеет контрольных групп
предшествует другим исследованиям
этот вид исследования ограничен данными об отдельных больных
Исследование случай - контроль (case control study)
Исследование, структура которого предусматривает сравнение двух групп участников с развившимся и не развившимся клиническим исходом (обычно неблагоприятным) с целью выявления различий во влиянии определенных факторов риска на развитие этого клинического исхода.
Такая структура исследования наиболее пригодна при попытках определить причину возникновения редко встречающихся заболеваний, например, развитие нарушений со стороны ЦНС у детей после применения коклюшной вакцины.
Случаи:
Случаи: наличие заболевания или исхода
Контроль: отсутствие заболевания или исхода
Ретроспективно оцениваются возможные причины или факторы риска заболевания, но это не исторический контроль
Отвечает на вопрос «Что произошло?»
Продольное или лонгитудиальное исследование
Исследования«случай-контроль»
Дизайн
Преимущества и недостатки Случай-контроль
Преимущества
- Лучший дизайн для редких заболеваний или условий, требующих длительные временные промежутки
- Используются для тестирования первичных гипотез
- Очень кратковременные
- Наименее дорогие
Недостатки
- Большое количество смещений и систематических ошибок
- Зависит от качества первичных описаний и измерений
- Трудности в подборе соответствующей контрольной группы
Исследование, структура которого позволяет проследить за группой (когортой) участников и выявить различия в частоте развития у них определенных клинических исходов.
Подбирается группа пациентов на предмет сходного признака, которая будет прослежена в будущем
Начинается с предположения фактора риска или исхода
Подвергшиеся воздействию ФР и Не подвергшиеся воздействию
Проспективное во времени, определение искомых факторов в экспонированной группе
Отвечает на вопрос «Заболеют ли люди, если они подверглись воздействию фактора риска?»
В основном – проспективные, но встречаются и исторические когортные (ретроспективные)
Дизайн
Дизайн
Преимущества и недостатки Когортные испытания
Преимущества
- Лучший дизайн для изучения причин состояний, заболеваний, факторов риска и результатов.
- Достаточно времени для получения строгих доказательств
- Многих систематических ошибок можно избежать (возникают, если исход известен заранее)
- Позволяет оценить связь между воздействием фактора риска и несколькими заболеваниями
Недостатки
- Лонгитудинальное
- Дорогое (исследования большего числа людей)
- Позволяет оценить связь между заболеванием и воздействием относительно небольшого числа факторов (тех, что были определены в начале исследования)
- Не могут использоваться для редких заболеваний (размер выборки должен быть больше, чем число лиц с изучаемым заболеванием)
Типы обсервационных (описательных) исследований Поперечное исследование (распространенность)
Данные собираются в определенный момент времени
Типы:
- Распространенности заболевания или исхода
- Изучение течения заболевания, стадийности
Отвечают на вопрос «Сколько?»
Исследования распространённости
Дизайн
ТЕРМИНОЛОГИЯ
Преваленс (Prevalence) – распространенность. Пример: преваленс ИБС в популяции количество лиц с ИБС/общая численность популяции в процентах.
Инциденс (Incidence) – первичная заболеваемость. Пример: инциденс бронхиальной астмы у детей г. Семей = число новых случаев астмы у детей г. Семей / количество детей, проживающих в г. Семей.
Преваленс (Р) тем выше, чем выше инциденс (I) и длительнее заболевание или состояние
Р = I x L
РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИСПЫТАНИЕ (РКИ) (Controlled Clinical Trials, CCT)
- ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ ЛЮБОГО МЕТОДА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ.
Обычно это исследование, в котором участников в случайном порядке (рандомизированно) распределяют в две группы - основную (где применяется изучаемое вмешательство) и контрольную (где применяется плацебо или другое вмешательство. Такая структура исследования позволяет сравнить эффективность вмешательств.
Схема типичного РКИ
Дизайн
Дизайн
Плацебо-контроль
Плацебо-контроль
Активное лечение
Сравнительная характеристика доз
Недостатки
Недостатки
- чаще требует длительного времени
- Очень дорого
- Не подходит для редких заболеваний
- Ограниченная возможность обобщаемости
Преимущества
- самые лучшие данные для пациентов
- меньше смещение (систематическая ошибка)
- лучшее для оценки эффективности и проверки вмешательств
- Если рандомизированное, самые строгое по дизайну и достоверные
Разработка Протокола исследования
Протокол (программа) клинического исследования представляет собой документ, в котором содержатся инструкции для всех, кто принимает участие в клиническом исследовании, с конкретными задачами каждого участника и указаниями по выполнению этих задач.
Протокол обеспечивает квалифицированное проведение исследований, а также сбор и анализ данных, которые затем поступают на рецензию в органы контрольно-разрешительной системы.
Разработка Индивидуальной регистрационной карты
Индивидуальная регистрационная карта (ИРК) представляет собой средство сбора данных исследования на бумажных носителях, проводимого в исследовательском центре. В некоторых исследованиях для этих целей используются также электронные средства.
На первом этапе (1 фаза) клинического исследования исследователи изучают новое лекарство или метод лечения на небольшой группе людей (20-80 человек), для того чтобы сначала определить его безопасность, установить интервал безопасных доз и идентифицировать побочные эффекты.
На втором этапе (II фаза) изучаемое лекарство или метод лечения назначается большей группе людей (100-300 человек), с целью убедиться, является ли оно эффективным, а также для дальнейшей проверки его безопасности.
Этапы (фазы) клинического исследования
На третьем этапе (III фаза) изучаемое лекарство или метод лечения назначается еще большим группам людей (1000-3000 человек) для подтверждения эффективности и безопасности, контроля побочных эффектов, а также для сравнения с часто используемыми препаратами и методами лечения, накопления информации, которая позволит использовать это лекарство или метод лечения безопасно.
Четвертый этап (IV фаза) исследований проводится после того, как лекарство или метод лечения были разрешены для применения Министерством здравоохранения РК. Эти исследования продолжают тестирование изучаемого препарата или метода лечения с целью дальнейшего сбора информации о его воздействии на различные группы людей и выявлении любых побочных эффектов, проявляющихся при длительном использовании.
Обзор, представляющее собой серьезные научные исследования, в котором четко сформулирован изучаемый вопрос, подробно описаны методы, применяемые для поиска, отбора, оценки и обобщения результатов различных исследований, соответствующих изучаемому вопросу. Систематический анализ может включить в себя мета-анализ (но его применение необязательно).
Мета-анализ (meta-analysis)
Суммирование результатов нескольких исследований, посвященных одной и той же тематике
В основном составляется на основе систематизированных обзоров. Метод статистического анализа, в ходе которого объединяются результаты нескольких исследований, а итоговая оценка представлена в виде одного взвешенного показателя (при этом больший вес обычно присваивают крупным исследованиям или исследованиям более высокого методологического качества).
Дизайн медицинских исследований Выводы
РКИ – максимальное по силе, но часто дорогое и время- затратное
Хорошо подготовленные обсервационные исследования дают хорошие результаты выявления причин заболеваний, но не достаточно доказательны
Когортные исследования –лучшие для исследования течения болезней и выявлении факторов риска
Исследования случай-контроль быстрые и недорогие
Выбор методики исследования
Количественное исследование: призвано ответить на вопросы: “Сколько” и “Какое количество?” Направлено на выявление взаимосвязей, как правило, причинно-следственных связей между переменными.
Сбор информации по интересуемой проблеме и математический анализ полученных количественных данных.
Целью является выявление общих закономерностей, характерных не только для обследованной группы людей, но и для всей популяции в целом, что позволит исследователю интерпретировать проблему и сделать прогнозы.
Качественное исследование
Призвано ответить на вопросы: “Кто? Почему? Когда? и Где?” и направлено на более глубокое изучение проблемы.
Проблема рассматривается с различных точек зрения.
Целью исследования является раскрытие характерных для исследуемой популяции принципов (паттернов) по которым протекают интересующие нас явления и которые позволят дать более глубокое понимание проблемы.
Качественное исследование
Методы сбора данных:
Количественное
Тесты и различные методы измерения
Анкеты, вопросники
Формализованный сбор данных
Важными элементами являются:
- Наличие контрольной группы
- Рандомизация
Анализ полученных данных
Количественное
Статистика
Достоверность доказательств
Дизайн клинических исследований
Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием. Рассмотрим три распространенных варианта дизайна:
· клиническое исследование в одной группе (single group design)
· клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design)
· клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group design)
Клиническое исследование в одной группе
(single group design)
При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения.
Модель клинического исследования в одной группе может быть проиллюстрирована следующим образом:
Скрининг -- Включение -- Исходное состояние -- Лечение -- Исходы
Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований. Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клинических исследований.
Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных.
Клиническое исследование в параллельных группах
(parallel group design)
При проведении клинических исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достижения статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения (рандомизации).
Модель клинического исследования в параллельных группах может быть проиллюстрирована следующим образом:
Лечение a -- Исходы a
Лечение b -- Исходы b
Где a, b -- различные препараты или различные дозы или плацебо
Клинические исследования в дизайне параллельных групп являются дорогостоящими, продолжительными и требуют большого количества испытуемых (при низкой частоте развития учитываемых событий). Однако, клинические исследования в параллельных группах являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов. Большинство клинических испытаний т. о., проводятся в дизайне параллельных групп.
Иногда исследования в параллельных группах могут использоваться в двух вариантах -- это факториальная и неоднородная модели.
Факториальный дизайн -- это дизайн на оновании нескольких (более 2-х) параллельных групп. Такие исследования проводятся, когда необходимо изучить комбинацию различных препаратов (или различных доз одного препарата).
Факториальная модель клинического исследования может быть проиллюстрирована следующим образом:
Скрининг -- Включение -- Подготовительный период -- Исходное состояние -- Рандомизация --
Лечение a -- Исходы a
Лечение b -- Исходы b
Лечение с -- Исходы с
Лечение в -- Исходы в
Где a, b, c, d -- различные препараты или различные дозы или плацебо
Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарственных средств.
Недостатком факториальной модели является необходимость привлечения большого количества испытуемых и как следствие - повышение затрат на проведение исследований.
Неоднородная (прерываемая) модель "прекращения терапии" (Withdrawal (Discontinuation) Design)
Неоднородная модель - это вариант исследований в параллельных группах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациентов с соответствующими реакциями рандомизируют в группы с применением технологии слепого исследования с двойным контролем или использованием плацебо. Данную модель обычно используют для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регистрации рецидива или ремиссии. На рис. 5 представлена схема неоднородной модели исследований.
Скрининг - Включение - Экспериментальное лечение - Реакция на лечение - Рандомизация прореагировавших на лечение - Лечение или Плацебо
Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки лекарственных препаратов, предназначенных для терапии трудноизлечимых заболеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент испытуемых демонстрирует реакции на лечение.
В период лечения идентифицируют ответные реакции, а фазу рандомизации по неоднородной модели используют для демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные модели используют для изучения рецидивов.
Недостатками неоднородных моделей являются:
· большое количество испытуемых, которые изначально получают лечение для выявления ответных реакций
· значительная продолжительность исследования
Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того, чтобы состояние пациентов стабилизировалось и более четко выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исключенных из этих исследований, может быть высоким.
Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов применения этой модели исследований в связи с тем, что при ее использовании может возникнуть необходимость исключить из терапии то лекарство, которое приносит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение показателей конечных точек имеют первостепенное значение.
"Перекрестная" модель
(Crossover Design)
В отличие от планов исследований в параллельных группах, "перекрестные" модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами необходим "отмывочный" период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего. "Отмывочный" период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых "перекрестных" моделях используют предварительное "перекрещивание", это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.
Скрининг - Подготовительный период - Контроль состояния - Рандомизация - Лечение А в группе 1 и Лечение Б в группе 2 - Отмывочный периодом - Лечение Б в группе 1 и Лечение А в группе 2
"Перекрестные" модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение о том, что эффекты первого курса не оказывают влияния на второй в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях с достаточным "отмывочным" периодом.
"Перекрестные" модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее количество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одной терапии могут смешиваться с эффектами последующей. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения от эффектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний "перекрестная" модель обычно требует больше времени, чем исследования в параллельных группах, ввиду того, что каждый пациент проходит не менее двух периодов лечения плюс "отмывочный" период. Эта модель также требует получения большего количества характеристик для каждого пациента.
Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то "перекрестная" модель является эффективной и надежной.
Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают "перекрестные" модели полезными при ранней клинической разработке для того, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то "перекрестные" исследования также эффективны и для оценки безопасности.
Дизайн медицинских клинических исследований Понятие дизайн в переводе с английского (design) означает план, проект, набросок, конструкция. Методы качественных и количественных исследований в доказательной медицине. Клинические испытания, определение, классификация. Статистический анализ в доказательной медицине. Уровни доказательств и градации рекомендации результатов клинических исследований
Клиническое испытание — любое проспективное исследование, в котором больные включаются в группу вмешательства или сравнения для определения причинно-следственных связей между медицинским вмешательством и клиническим исходом. Это конечный этап клинического исследования, в котором проверяется истинность нового теоретического знания. Дизайн КИ — способ проведения научного исследования в клинике, т. е. его организация или архитектура.
Тип дизайна КИ — это набор классификационных признаков, которым соответствует: 1) определенные типовые клинические задачи; 2) методы исследования; 3)методы статистической обработки результатов.
Классификация исследований по дизайну Обсервационные исследования (наблюдение)- это исследование, в котором одна или более групп пациентов описываются и наблюдаются по определенным характеристикам, а исследователь собирает данные путем простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно; Экспериментальные исследования — оцениваются результаты вмешательства (препарат, процедура, лечение и др.), участвуют одна две или более группы. Наблюдается предмет исследования.
1. Обсервационные ↓ Описательные Аналитические ↓ Сообщения о Случай-контроль случаях Когортные 2. Экспериментальные ↓ Клинические испытания
Наиболее важными требованиями, предъявляемыми к медицинским исследованиям Правильная организация (дизайн) исследования и математически обоснованный способ рандомизации. Четко обозначенные и соблюдаемые критерии включения и исключения из исследования. Правильный выбор критериев исхода болезни под влиянием лечения и без него. Место проведения исследования Продолжительносить исследования Корректное использование статистических методов обработки
Общие принципы классического научного исследования. Клинические испытания Контролируемые — Сравнение препарата или процедур с другими препаратами или процедурами -Более распространенные, вероятность выявления различий в лечении больше Неконтролируемые — Опыт применения препарата или процедуры, но без сравнения с другим вариантом лечения -Менее распространено, менее достоверно -Вероятность проведения для сравнения процедур больше, чем для сравнения препарата
Типы клинических вопросов, которые стоят перед врачом при оказании помощи больному Основными категориями клинических вопросов являются: распространенность заболеваний, факторы риска, диагноз, прогноз и эффективность лечения. Отклонение от нормы — Здоров или болен? Диагноз — Насколько точен диагноз? Частота — Насколько часто встречается данное заболевание? Риск — Какие факторы связаны с повышенным риском заболевания?
Прогноз — Каковы последствия заболевания? Лечение — Как изменится течение заболевания при лечении? Профилактика — Существуют ли методы предупреждения болезни у здоровых? Улучшается ли течение заболевания при его раннем распозновании и лечении? Причина — Какие факторы приводят к заболеванию? Стоимость — Сколько стоит лечение данного заболевания?
Типы медицинских исследований Систематические обзоры, мета-анализ Рандомизируемые клинические исследования (РКИ) Когортные исследования Исследование случай-контроль Серии случаев, описание одного случая Исследование ин витро и на животных
Систематизированные обзоры (СО) это научная работа, где объектом исследования служат результаты ряда оригинальных исследований по одной проблеме, т. е. анализируются результаты этих исследований с применением подходов, уменьшающих возможность систематических и случайных ошибок; являются обобщением результатов различных исследований на заданную тему и являются одними из наиболее «читаемых» вариантов научных публикаций, т. к. позволяют быстро и наиболее полно познакомиться с интересующей проблемой. Цель СО – взвешенное и беспристрастное изучение результатов ранее проведенных исследований
Качественный систематический обзор рассмотрены результаты оригинальных исследований по одной проблеме или системе, но не проведен статистический анализ.
Мета-анализ – вершина доказательств и серьезное научное исследование: количественная оценка суммарного эффекта, установленного на основании результатов всех научных исследований (H. Davies , Crombie I. 1999); количественный систематический обзор литературы или количественный синтез первичных данных для получения суммарных статистических.
Рандомизируемые контролируемые испытания (исследованиия) — РКИ РКИ – в современной медицинской науке являются общепризнанным эталоном научного исследования для оценки клинической эффективности. Рандомизация – это метод, используемый для формирования последовательности случайного отнесения участников испытания к группам (rand – франц. – случай). РКИ — критерии оценки лечения
Структура исследования при РКИ 1. Наличие контрольной группы 2. Ясные критерии отбора (включения и исключения) больных 3. Включение больных в исследование до рандомизации по группам 4. Случайный метод распределения больных по группам (рандомизация) 5. «Слепое» лечение 6. «Слепая» оценка результатов лечения
Структура исследования — представление результатов 7. Информация об осложнениях и побочных эффектах лечения 8. Информация о числе больных, выбывших в ходе эксперимента 9. Адекватный статистический анализ, имеются ссылки на использование статьи, программы и т. д. 10. Информация о размере выявленного эффекта и статистической силе исследования
РКИ – сравнение конечных результатов должно быть проведено в двух группах пациентов: Контрольная группа – лечение не проводится или проводится стандартное, традиционное (обычное) лечение или пациенты получают плацебо; Группа активного лечения – проводится лечение, эффективность которого исследуется.
Плацебо (placebo) – это индифферентное вещество (процедура) для сравнения его действия с эффектами настоящего лекарства или другого вмешательства. В КИ плацебо применяют при использовании слепого метода с тем, чтобы участники не знали, какое лечение им назначено (Мальцев В. , и соавт. , 2001). Технология плацебо-контроля является этичной в тех случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств.
Активный контроль – применяется лекарство, являющееся эффективным относительно исследуемого показателя (чаще применяется препарат «золотого стандарта» — хорошо изученный, давно и широко применяемый в практике).
Гомогенность сравниваемых групп — группы пациентов должны быть сопоставимы и однородны по: Клинические особенности заболевания и сопутствующая патология Возраст, пол, расовая принадлежность
Репрезентативность групп Количество пациентов в каждой группе должно быть достаточным для получения статистически достоверных результатов. Распределение пациентов по группам должно происходить рандомизированно, т. е. методом случайной выборки, позволяющим исключить все возможные различия между сравниваемыми группами, потенциально способные повлиять на результат исследования.
Метод ослепления — для минимизации осознанной или неосознанной возможности влияния на результаты исследования со стороны его участников, т. е. чтобы исключить субъективный фактор, в доказательной медицине применяется метод «ослепления» (англ. blinding).
Виды «ослепления» Простое «слепое» (single — blind) — о принадлежности к определенной группе не знает больной, но знает врач; Двойное «слепое » (doubl — blind) — о принадлежности к определенной группе не знают больной и врач; Тройно е «слепое» (triple — blind) — о принадлежности к определенной группе не знают больной, врач и организаторы (статистистическая обработка) Открытое исследование (open — label) – все участники исследования осведомлены
Результаты РКИ – должны быть практически значимы и информативны: Это может быть осуществлено только при достаточно длительном наблюдении за пациентами и низким числом отказов пациентов от продолжения участия в исследовании (<10%).
Истинные критерии эффективности лечения – Первичные – основные показатели, связанные с жизнедеятельностью больного (смерть от любой причины или основного — исследуемого заболевания, выздоровление от исследуемого заболевания) – Вторичные — улучшение качества жизни, снижение частоты осложнений, облегчение симптомов заболевания – Суррогатные (косвенные), третичные — результаты лабораторных и инструментальных исследований, которые как предполагается, связаны с истинными конечными точками, т. е. с первичными и вторичными.
Рандомизируемые клинические исследования – должны быть использованы объективные критерии конечных результатов: Смертность от данного заболевания Общая смертность Частота развития «больших» осложнений Частота повторных госпитализации Оценка качества жизни
Когортное исследование (когорт-группа) Подбирается группа пациентов на предмет сходного признака, которая будет прослежена в будущем Начинается с предположения фактора риска Группы пациентов: — подвергшиеся воздействию фактора риска -не подвергшиеся воздействию фактора риска Проспективное во времени (в будущем) определение искомых факторов в экспонированной группе Отвечает на вопрос: «Заболеют ли люди (в будущем), если они подверглись воздействию фактора риска? » . В основном, проспективные, но встречаются и ретроспективные. Контроль за обеими группами осуществляется одинаково Оценки исходов Исторические когортные – отбор когорты по историям болезни, а наблюдение в настоящее время.
Исследование случай – контроль Исследование, организовано для выявления связи между каким-либо фактором риска и клиническим исходом. В таком исследовании сравнивается доля участников, испытавших вредное воздействие, в двух группах, в одной из которых развился, а в другой не отмечался изучаемый клинический исход. Основные и контрольные группы относятся к одной и той же популяции риска Основные и контрольные группы должны одинаково подвергаться воздействию Классификация заболевания при t = 0 Воздействие измеряется одинаково в обеих группах Может быть фундаментом новых научных изысканий, теорий
Исследование случай – контроль (ретроспективное): — В начале исследования исход не известен — Случаи: наличие заболевания или исхода — Контроль: отсутствие заболевания или исхода -Отвечает на вопрос: «Что произошло? » -Это продольное или лонгитудиальное исследование
Исследование серии случаев или описательное исследование Описание серии случаев – исследование одного и того же вмешательства у отдельных последовательно включенных больных без группы контроля Например, сосудистый хирург может описать результаты реваскуляризации сонных артерий у 100 больных с ишемией головного мозга Описывается определенное количество интересующих характеристик в наблюдаемых малых группах пациентов Относительно короткий период исследования Не включает никаких исследовательских гипотез Не имеет контрольных групп Предшествует другим исследованиям Этот вид исследования ограничен данными об отдельных больных