Инструкция по применению аденурик. Лекарства от подагры: аллопуринол, аденурик, фебуксостат и новейшие разработки
действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид водный, поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172).
Показания
Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и / или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.
Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому другому вспомогательному веществу препарата.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза Аденурика составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг / дл (357 мкмоль / л) после 2-4 недель лечения, дозу Аденурика можно повысить до 120 мг 1 раз в сутки.
Эффект лекарственного средства оказывается довольно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты и поддержание ее на уровне менее 6 мг / дл (357 мкмоль / л).
Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.
Почечная недостаточность. Больным с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно.
Нарушение функции печени. При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен. Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводилось.
Больные летного возраста. Для этой категории больных коррекция дозы не требуется.
Больные, перенесшие трансплантацию органов. Опыта применения фебуксостата этой категории больных нет, поэтому применение препарата не показано.
Передозировка
Сообщений о передозировке не было. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях и в процессе постмаркетингового надзора были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, понос, тошнота, головная боль, высыпания и отеки. Эти реакции были, в большинстве случаев, легкий и средней степени тяжести. Во время постмаркетингового наблюдения были сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями.
Ниже указаны побочные реакции по частоте возникновения и серьезности (в порядке убывания), наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000).
Со стороны крови и лимфатической системы. Редко панцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы. Редко анафилактические реакции *, гиперчувствительность к препарату *.
Со стороны питания и обмена веществ. Часто обострения (приступы) подагры; нечасто сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела; редко снижение массы тела, повышение аппетита, потеря аппетита.
Со стороны психики. Нечасто снижение либидо, бессонница; редко нервозность.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Часто головная боль, нечасто головокружение, парестезии, сонливость, изменение вкуса, снижение чувствительности кожи.
Со стороны органов слуха и равновесия. Редко шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто фибрилляция предсердий, сердцебиение, отклонения от нормы на ЭКГ, артериальная гипертензия, приливы.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто одышка, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.
Со стороны пищеварительной системы. Часто диарея **, тошнота; нечасто боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике; редко панкреатит, язвы в области рта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Часто нарушения функции печени **; нечасто желчекаменная болезнь; редко гепатит, желтуха *.
Со стороны кожи и ее производных. Часто высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения); нечасто дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистый сыпь, папулезные высыпания; редко синдром Стивенса-Джонсона, генерализованная сыпь (серьезные), эритема, эксфолиативный высыпания, фолликулярные высыпания, везикульозни высыпания, пустулезные высыпания, зудящие высыпания, эритематозные высыпания, кореподобная сыпь, алопеция, повышенная потливость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит; редко скованность суставов, костно-мышечная скованность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакиурия, протеинурия. Редко тубулоинтерстициальный нефрит *, частые позывы к мочеиспусканию.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редко нарушение эрекции.
Со стороны организма в целом. Часто отеки нечасто повышенная утомляемость, боль в груди, ощущение дискомфорта в груди редко жажда.
Дополнительные методы исследований. Нечасто повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови; редко повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.
* Побочные реакции, которые наблюдались в пределах посмаркетингового анализа.
** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требующих терапии наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у больных, получавших сопутствующую терапию колхицином.
В рамках постмаркетингового периода были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции / шок.
Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется прогрессирующим кожным высыпаниям с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться такими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированной макулопапулезной сыпи, генерализованного или эксфолиативного высыпания, тромбоцитопения и поражение отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтестициальний нефрит).
Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. Как и в случае с другими препаратами для лечения подагры, при применении фебуксостата рекомендуется проводить профилактику острых приступов подагры.
Применение при беременности
Противопоказано.
Условия хранения
Специальные условия хранения не требуются.Хранить в недоступном для детей месте.
Описание препарата «Аденурик» на данной странице является упрощенной и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомится с утвержденной производителем аннотацией.
Как купить Аденурик на сайт?
Необходим препарат Аденурик? Закажите его прямо здесь! На сайт доступно резервирование любого лекарства: забрать сам препарат или заказать доставку вы сможете в аптеке своего города по указанной на сайте цене. Заказ будет ждать вас в аптеке, о чем вы получите уведомление в виде смс (возможность услуги доставки необходимо уточнять в аптеках-партнерах).
На сайт всегда есть информация о наличии препарата в ряде крупнейших городов Украины: Киеве, Днепре, Запорожье, Львове, Одессе, Харькове и других мегаполисах. Находясь в любом из них, вы всегда легко и просто можете заказать лекарства через сайт сайт, а после в удобное время отправиться за ними в аптеку или заказать доставку.
Внимание: для заказа и получения рецептурных препаратов вам понадобится рецепт врача.
Мы работаем для вас!
- Инструкция по применению АДЕНУРИК
- Состав препарата АДЕНУРИК
- Показания препарата АДЕНУРИК
- Условия хранения препарата АДЕНУРИК
- Срок годности препарата АДЕНУРИК
Код ATX: Костно-мышечная система (M) > Противоподагрические препараты (M04) > Противоподагрические препараты (M04A) > Ингибиторы синтеза мочевой кислоты (M04AA) > Febuxostat (M04AA03)
Форма выпуска, состав и упаковка
таб., покрытые пленочной оболочкой, 80 мг: 28, 56 или 84 шт.Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от бледно-желтого до желтого цвета, с тиснением "80" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| фебуксостат | 80 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный гидратированный, магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: Opadry II желтый 85F42129 (спирт поливиниловый, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый).
Рег. №: 10247/14/15 от 26.06.2014 - Действующее
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Описание лекарственного препарата АДЕНУРИК создано в 2015 году на основании инструкции, размещенной на официальном сайте Минздрава РБ. Дата обновления: 14.05.2015 г.
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции:
- гипоксантин -> ксантин -> мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki(константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата Аденурик была подтверждена в 3 фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включили 4101 пациентов с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований 3 фазы Аденурик более эффективно понижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой выдачи регистрационного удостоверения на Аденурик, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке не превышала 6.0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов.
Исследование APEX: Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента:
- плацебо (n=134), Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=267), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=269), Аденурик 240 мг 1 раз/сут (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз/сут (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤1.5 мг/дл или 100 мг 1 раз/сут (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендованной дозы).
Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения Аденурик 80 мг 1 раз/сут и Аденурик 120 мг 1 раз/сут по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Исследование FACT: Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым с продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов:
- Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=256), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=251) или аллопуринол 300 мг 1 раз/сут (n=253).
Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов - Аденурик 80 мг 1 раз/сут и Аденурик 120 мг 1 раз/сут по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг, в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.
Таблица 1. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в три последних ежемесячных визита
Аденурик быстро уменьшал сывороточную концентрацию мочевой кислоты, причем данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем на протяжении лечения.
Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз/сут;
Исследование CONFIRMS: Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3, продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг у пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов:
- Аденурик 40 мг 1 раз/сут (n=757), Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=756), или аллопуринол 300/200 мг 1 раз/сут (n=756). По меньшей мере 65% пациентов имели нарушения функции почек от легкой до средней степени (с клиренсом креатинина 30-89 мл/мин). Проведение профилактики приступов подагры было обязательным на срок более 26 недель.
Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке <6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит, составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг, соответственно.
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX оценивали эффективность препарата у 40 пациентов с нарушением функции почек (т.е. с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата уменьшали до 100 мг 1 раз/сут. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах Аденурика у 44% пациентов (80 мг 1 раз/сут), 45% (120 мг 1 раз/сут) и 60% (240 мг 1 раз/сут) по сравнению с 0% в группах аллопуринола 100 мг 1 раз/сут и плацебо.
При этом клинически значимых различий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых участников отмечено не было, вне зависимости от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелым нарушением функции почек).
Проспективный анализ, проведенный у пациентов с подагрой и нарушением функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным - уровень мочевой кислоты в сыворотке снижался <6.0 мг/дл по сравнению с аллопуринолом 300/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65% испытуемых).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл
Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в группах Аденурика у 41% пациентов (80 мг 1 раз/сут), у 48% пациентов (120 мг 1 раз/сут) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз/сут) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300/100 мг 1 раз/сут и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (с сывороточной концентрацией мочевой кислоты <6.0 мг/дл в последний визит) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз/сут, составила соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз/сут, - 49% (125/254), и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз/сут - 31% (72/230).
Клинические исходы: процентная доля пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры
Исследование APEX: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с пациентами, принимавшими фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) или плацебо (20%). Частота приступов была выше после профилактического периода и с течением времени постепенно снижалась. От 46% до 55% испытуемым проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24-28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).
Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода большая доля пациентов из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшихся в терапии приступов подагры, сравнивалась с обоими терапевтическими группами, принимавшими фебуксостат 80 мг (22%), аллопуринол 300 мг (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% испытуемых, получавшим лечение по поводу приступов подагры с 8-52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49-52 недели) наблюдались у 6-8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).
Доля пациентов, нуждавшихся в купировании обострения подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке после лечения уменьшалась до <6.0 мг/дл, <5.0 мг/дл, или <4.0 мг/дл по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял >6.0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20-24 недели по 49-52 неделю).
Во время исследования CONFIRMS, процентная доля пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры (1 день через 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, принимавших, соответственно, фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, которые нуждались в лечении приступов подагры, между группами, принимавшими
фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.
Долгосрочные расширенные открытые исследования
Исследование EXCEL (С02-021): Исследование Excel является трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности у пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов:
- Аденурик 80 мг 1 раз/сут (n=649), Аденурик 120 мг 1 раз/сут (n=292) или аллопуринол 300/100 мг 1 раз/сут (n=145). У около 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не потребовалась. Пациентам, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты у которых при трехкратном последовательном измерении составляли >6.0 мг/дл, были исключены из исследования.
Уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменились (например, у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, уровни сывороточной концентрации мочевой кислоты составляли менее 6.0 мг/дл на 36 месяце).
По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, которые нуждались в лечении приступов, имело место уменьшение частоты приступов подагры на 16-24 месяц и 30-36 месяц (т.е. более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).
У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз/сут соответственно, имело место полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начального уровня до последнего визита.
Исследование FOCUS (ТМХ-01-005) являлось пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившемся у пациентов, закончивших 4-х недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании ТМХ-01-004. Были включены 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат 80 мг 1 раз/сут. У 62%о пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной дозы.
Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80% (81-100%) для каждой дозы фебуксостата.
В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5.0%). Частота данных изменений была сходна с таковой для аллопуринола (4.2%). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5.5%) или аллопуринол (5.8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл).
Доклинические данные по безопасности
Описанные эффекты препарата наблюдались в доклинических исследованиях при экспозиции, во много раз превышающей максимальную экспозицию у человека.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Статистически достоверное повышение частоты опухолей мочевого пузыря (переходноклеточная папиллома и карцинома) отмечалось только у самцов крыс в группе максимальной дозы (приблизительно в 11 раз превышавшей экспозицию у человека) и было связано с отложением ксантиновых кристаллов. Достоверного повышения частоты развития других опухолей в исследованиях на самцах и самках мышей и крыс не выявлено. Отмеченные изменения рассматривались как проявление особенностей метаболизма пуринов и состава мочи и клинического значения не имели.
В стандартных исследованиях на генотоксичность не было отмечено биологически значимых генотоксических эффектов фебуксостата.
Фебуксостат в дозах до 48 мг/кг/сут внутрь не влиял на фертильность и репродуктивную функцию у самцов и самок крыс.
Данных о нарушении фертильности, тератогенных эффектах или вредном влиянии на плод не получено. При экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную для человека, у крыс наблюдалось усиление токсичности для матери с последующим уменьшением показателя отлучения от груди и замедлением развития потомства. В исследованиях на беременных крысах при экспозиции, в 4.3 раза превышавшей рекомендованную для человека, и на беременных кроликах при экспозиции, в 13 раз превышавшей рекомендованную для человека, тератогенных эффектов препарата отмечено не было.
У здоровых добровольцев C max и AUC для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах 10-240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Средний терминальный T 1/2 фебуксостата составляет около 5-8 ч.
Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших Аденурик в дозах 40-240 мг 1 раз/сут. В целом, полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются репрезентативной группой для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание
После попадания в организм фебуксостат достаточно быстро (Т max 1.0-1.5 ч) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз/сут внутрь C max составляет порядка 2.8-3.2 мкг/мл и 5.0-5.3 мкг/мл, соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не анализировали.
При многократном приеме в дозе 80 мг 1 раз/сут или однократном приеме в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей C max уменьшалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не сопровождалось клинически значимым изменением степени уменьшения сывороточной концентрации мочевой кислоты (при многократном приеме в дозе 80 мг). Таким образом, Аденурик можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Объем распределения в равновесном состоянии (V ss /F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99.2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.
Биотрансформация
Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Всего описано четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; три из них были выделены из плазмы человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1 Al, CYP1А2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УГТ 1А1, 1А8 и 1А9.
Выведение
Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг внутрь приблизительно 49% выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), и других неизвестных метаболитов (7%).
Нарушение функции почек
При многократном приеме Аденурика в дозе 80 мг не было отмечено изменений C max фебуксостата у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1.8 раз от 7.5 мкгч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13.2 мкгч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. C max и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
При многократном приеме Аденурика в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений C max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Исследований препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
Возраст
При многократном приеме Аденурика внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
При многократном приеме Аденурика внутрь C max и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения C max и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих групп. В связи с этим изменения дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).
Аденурик предназначен для взрослых.
Дозировка
Рекомендованная доза Аденурика составляет 80 мг 1 раз/сут внутрь, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, доза Аденурика может быть повышена до 120 мг 1 раз/сут.
Эффект препарата Аденурик наступает достаточно быстро, что позволяет провести повторное определение сывороточной концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.
Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется.
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.
Пациенты детского и подросткового возраста
Безопасность и эффективность препарата Аденурик у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.
Способ применения
Внутрь. Аденурик принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи.
Обзор профиля безопасности препарата
Наиболее частыми побочными действиями при проведении клинических испытаний (4072 испытуемых, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения были приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, головная боль, тошнота, сыпь и отеки. Данные побочные действия были, в основном, легкими или средней тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, были зарегистрированы в период постмаркетингового наблюдения.
Таблица неблагоприятных реакций
Ниже перечислены частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100) и редкие (от ≥1/10000 до <1/1000) побочные действия, имевшие место у пациентов, принимавших фебуксостат.
В каждой группе по частоте развития побочные действия представлены в порядке убывания степени тяжести.
Побочные действия, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдении:
Нарушения со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: редко - панцитопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*.
Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови.
Нарушения зрения: редко - размытость зрения.
Нарушения питания и обмена веществ: часто - приступы подагры;
Психические нарушения: нечасто - снижение либидо, бессонница;
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль;
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: редко - звон в ушах.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, нарушения на ЭКГ.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - артериальная гипертензия, приливы, приливы жара.
Нарушения со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто - диарея**, тошнота;
Нарушения функции печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функции печени**;
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: часто - сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой);
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит;
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;
Нарушения со стороны половых органов и грудной железы: нечасто - эректильная дисфункция.
Общие расстройства и реакции в месте введения препараты: часто – отек;
Лабораторные показатели: нечасто - повышение амилазы крови, снижение количества тромбоцитов, лейкопения, лимфопения, повышение креатина крови, повышение креатинина крови, снижение гемоглобина, повышение уровня мочевины крови, повышение триглицеридов крови, повышение холестерина крови, снижение гематокрита, повышение лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня калия крови;
* Побочные действия, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.
** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных испытаний, чаще наблюдались при сопутствующей терапии колхицином.
Описание отдельных неблагоприятных реакций
В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие, тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением или поражением слизистых, а также с раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами:
- кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие, как тромбоцитопения, а также вовлечение одного или многих органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев. Затем, с течением времени, частота приступов подагры снижалась. Рекомендуется профилактика приступов подагры.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В исследованиях на животных не отмечено прямых или косвенных побочных действий препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов. Потенциальный риск препарата для человека не известен. В связи с этим фебуксостат противопоказан во время беременности.
Кормление грудью
Неизвестно, выделяется ли фебуксостат в грудное молоко у человека. В исследованиях на животных отмечено, что действующее вещество препарата переходит в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых новорожденных. Таким образом, нельзя исключить риск препарата для грудных детей. В связи с этим фебуксостат противопоказан при грудном вскармливании.
Фертильность
Исследования фертильности на животных с использованием препарата в дозе до 48 мг/кг/сут не обнаружили зависимости побочных действий от дозы. Действие Аденурика на репродуктивную функцию у человека не известно.
Сердечно-сосудистые заболевания
В исследованиях APEX и FACT, в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователи сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ ((определение конечных точек в группе по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1.3 по сравнению с 0.3 случаев на 100 пациентолет (ПЛ)), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечнососудистой системы ГСААТ, о которой сообщали исследователи, в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACTи CONFIRMS) составляла 0.7 по сравнению с частотой 0.6 случаев на 100 пациентолет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований ЧСС нарушений ГСААТ, о которой сообщали исследователи, составила 1.2 и 0.6 случаев на 100 пациентолет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и фебуксостатом отсутствовала. В качестве факторов риска у таких пациентов были выявлены наличие заболеваний, возникших на почве атеросклероза и/или инфаркта миокарда, либо застойной сердечной недостаточности в анамнезе.
Аллергия/гиперчувствительность на лекарственный препарат
В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев данные реакции случались в течение первого месяца терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих пациентов, сообщали о наличии почечной недостаточности и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу. В некоторых случаях при тяжелых реакциях гиперчувствительности в патологический процесс вовлекались почки или печень.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, что улучшает прогноз при ранней отмене препарата. В случае возникновения у пациента аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.
Обострение (приступ) подагры
Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования обострения подагры. Препарат может провоцировать приступы подагры в начале лечения за счет изменения концентрации мочевой кислоты, которое сопровождается выходом уратов из тканевых депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин не менее чем на 6 месяцев для профилактики приступов подагры. При развитии приступа на фоне приема фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующее лечение обострения подагры. При продолжительном приеме фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов
У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) в редких случаях возможно существенное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевых путях. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостата при данном состоянии, он не показан таким пациентам.
Меркаптопурин/азатиоприн
Фебуксостат не рекомендуется назначать пациентам, получающим меркаптопурин/азатиоприн. В том случае, если невозможно избежать комбинированного приема, необходимо тщательное наблюдение за пациентом. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна, с целью не допустить их возможного воздействия на систему кроветворения.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, отсутствует, поэтому таким пациентам препарат не рекомендован.
Теофиллин
Фебуксостат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.
Нарушения функции печени
В третьей фазе комбинированных клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5.0%). В связи с этим рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и затем - при наличии показаний - во время лечения.
Нарушения функции щитовидной железы
В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение ТТГ (>5.5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5.5%). Поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.
Лактоза
В таблетках фебуксостата содержится лактоза. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, фебуксостат противопоказан.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию
механизмов
Имеются сообщения о появлении сонливости, головокружения, парестезии и размытости зрения на фоне лечения фебуксостатом.
В связи с этим пациентам, получающим Аденурик, рекомендуют соблюдать осторожность в отношении управления транспортными средствами, обслуживания механизмов и участия в деятельности, связанной с риском, до тех пор, пока они не будут твердо убеждены в отсутствии нежелательного влияния Аденурика на эту деятельность.
Меркаптопурин/азатиоприн
Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазыфебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных препаратов, что приводит к их токсическому действию. Исследований взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.
Исследований взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось. Данные по безопасности применения фебуксостата во время терапии цитотоксическими химиопрепаратами отсутствуют.
Теофиллин
Хотя отдельных исследований взаимодействия фебуксостата с теофиллином не проводилось, известно, что ингибирование ксантиноксидазы может сопровождаться повышением концентрации теофиллина (сообщалось о подавлении метаболизма теофиллина в присутствии других ингибиторов данного фермента). В связи с этим необходимо с осторожностью назначать фебуксостат пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение экспозиции фебуксостата (C max - 28%, AUC - 41% и T 1/2 - 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением побочных явлений.
Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.
Индукторы глюкуронизации
Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль сывороточной концентрации мочевой кислоты через 1-2 недели такой сочетанной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.
Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин
Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.
Также не требуется изменения дозы фебуксостата при совместном назначении с гидрохлортиазидом.
При совместном назначении фебуксостата с варфарином не требуется изменения дозы последнего. У здоровых добровольцев прием фебуксостата (80 мг или 120 мг раз/сут) с варфарином не повлиял на фармакинетику варфарина. Одновременный прием с фебуксостатом также не повлиял на MHO и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP2D6
По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании на здоровых добровольцах на фоне приема Аденурика в дозе 120 мг 1 раз/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.
Антациды
При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение C max на 32%, однако AUC препарата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно сочетать с приемом антацидов.
В начале этого года ведущие специалисты в области лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата из 14 стран мира собрались на очередном конгрессе. Наряду с и , большое внимание специалисты уделяли современным методам лечения .
Действительно, врачи и пациенты недооценивают роль этого заболевания, предпринимая меры лишь во время обострений.
Современные препараты способны сильно облегчить состояние больных
Но именно в фазе ремиссии происходят катастрофические изменения в опорно-двигательном аппарате, мочевыделительной, сердечно-сосудистой и нервной системе, связанные с накоплением мочевой кислоты. Как указывает профессор Поворознюк В.В., за последнее время на рынке появилось немало современных препаратов, поэтому в лечении подагры можно выделить «старую» и «новую» эру.
В этой статье мы поговорим о перспективных направлениях в терапии этого заболевания, а также рассмотрим современные препараты для купирования острых и хронических форм.
Напомним, что подагра – это заболевание, которое связано с избыточным накоплением мочевой кислоты в сыворотке крови.
Оно может быть связано с генетическими аномалиями, заболеваниями эндокринной и мочевыделительной системы, особенностями питания и прочее.
Для подагры свойственна периодичность, от чего и зависит схема лечения.
- (диклофенак, индометацин, нимисулид и прочее);
- глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон);
- колхицин (по 1 мг в час, но не более 6 мг в сутки).
Отзыв пациента о колхицине смотрите в видео:
Данная схема используется многие годы и практически не изменилась. Но, следует отметить, что эти препараты не устраняют причину заболевания, поэтому в любой момент подагрический болевой синдром может вспыхнуть с новой силой.
Ключевое внимание уделяется лечению хронических форм заболевания (во время ремиссии).
Основная задача состоит в том, чтобы снизить уровень мочевой кислоты менее 360 мкмоль/л. Давайте рассмотрим перспективные препараты, которые применяются для этих целей:
- таблетки аллопуринол;
- фебуксостат;
- лезинурад;
- канакинумаб.
Аллопуринол и механизм действия: «золотой стандарт» в лечении подагры
Несмотря на весьма оптимистичный заголовок, по мнению многих экспертов, данный препарат уже устарел. На смену аллопуринолу пришли более мощные аналоги, но врачи не спешат переходить на новые средства. Аллопуринол назначается пациентам с хроническими формами подагры. Он позволяет добиться стойкого снижения уровня мочевой кислоты, уменьшить число подагрических атак и количество тофусов.
Аллопуринол снижает уровень мочевой кислоты в организме
Следует отметить, что средство не рекомендуется во время обострения заболевания, так как аллопуринол может усиливать боль при подагре. На данный момент это одно из самых дешевых средств на рынке. Так, цена аллопуринола находится в пределах 100 рублей. Давайте узнаем более подробно, как принимать аллопуринол при подагре и о его основных эффектах.
Внимание! Регулярный прием аллопуринола в средней дозировке может нормализовать уровень мочевой кислоты уже в первый месяц. Не следует ждать обострения, чтобы начинать комплексное лечение.
5 полезных фактов о механизме действия аллопуринола:
- в основе подагры лежит повышение уровня мочевой кислоты более 360 мкмоль/л и ее накопление в тканях;
- она образуется из пуринов (присутствуют в субпродуктах, мясе и прочее) – превращение гипоксантина в ксантин;
- в этом процессе участвует специфический фермент ксантиноксидаза;
- после этого ксантин превращается в мочевую кислоту;
- Аллопуринол позволяет прервать эту цепочку – блокирует ксантиноксидазу.
На данный момент спектр показаний к применению Аллопуринола достаточно ограничен. Чаще всего средство используют для лечения подагры, гиперурикемии различного генеза, гемобластозах и прочее.
Инструкция по применению Аллопуринола:
- начинать лечение следует с 50 мг (1/2 таблетки) в первую неделю;
- затем каждую неделю можно увеличивать дозировку на 50 мг;
- средняя суточная доза не должна превышать 100-300 мг;
- после употребления таблетку необходимо запить водой.
Еще один важный вопрос, как долго можно принимать Аллопуринол при подагре. Напомним, что в основе заболевания лежит дефект обмена пуринов, поэтому при отмене препарата все симптомы могут вернуться.
Задача состоит в том, чтобы выйти на оптимальные дозировки, позволяющие сдерживать уровень мочевой кислоты в пределах нормы.
Внимание! Некоторые пациенты часто сравнивают Аллопуринол и Колхицин, выбирая, что лучше. Так, эти препараты можно применять в составе комбинированного лечения, но сравнивать их не стоит, ведь они оказывают совершенно разные эффекты: Колхицин тормозит воспалительный процесс и имеет массу побочных эффектов при неправильном подборе дозы, а Аллопуринол устраняет ключевое звено в развитии подагры.
Побочные эффекты при употреблении Аллопуринола:
- аллергические реакции;
- иногда развивается фотосенсибилизация на Аллопуринол;
- еще одно распространенное побочное действие Аллопуринола – усиление приступов подагры.
Фебуксостат – главный аналог Аллопуринола при подагре
Совсем недавно на рынке появился совершенно новый препарат, который полностью изменил представление о лечении подагры – речь идет о Фебуксостате. Данное средство избирательно действует на фермент (ксантиноксидазу), участвующий в образовании мочевой кислоты.
Фебуксостат избирательно действует на ксантиноксидазу
В результате масштабных клинических исследований (APEX, FACT, CONFIRMS) было доказано, что Фебуксостат и его аналоги (торговое название Аденурик) оказывают более мощный эффект, чем Аллопуринол, при этом средство обладает минимальными побочными эффектами.
Таким образом, лекарство специфично воздействует на фермент и позволяет поддерживать уровень мочевой кислоты в пределах нормы.
Единственный недостаток фубуксостата – его цена, которая находится в пределах 6000 рублей. К слову, Аденурик имеет аналогичную цену – 5550 рублей.
Инструкция по применению Фебуксостата:
- средняя суточная дозировка составляет 80 мг;
- препарат можно употреблять в любое время суток;
- аллопуринол и алкоголь имеют плохую совместимость;
- не требует коррекции дозировки;
- аналогичная инструкция по применению актуальная для Аденурика.
В сети присутствует множество положительных отзывов об Аденурике, но ввести этот препарат в клиническую практику не позволяет лишь одно условие – его высокая цена.
Новые подходы к лечению подагры: Зурампик и Канакинумаб
Радикально новый подход к лечению подагры предложила австрийская компания АстраЗенека.
Австрийская компания АстраЗенека предлагает инновационный подход к лечению заболевания
Как утверждает производитель, Зурампик блокирует транспортер, который находится в почечных канальцах. Средство позволяет заблокировать этот транспортер и повысить выделение мочевой кислоты. FDA уже одобрила данное средство для лечения подагры в составе комбинированной терапии.
Еще одно перспективное направление – блокаторы интерлейкина 1. Речь идет о канакинумабе, который активно применяют для остановки острых подагрических атак.
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой Состав:Таким образом, за последние годы врачам удалось добиться значительного успеха в лечении подагры, что, определенно, можно назвать прорывом в медицине.
На одну таблетку:
Ядро :
Действующее вещество :
фебуксостат - 80,0 мг.Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 76,50 мг, гипролоза - 12,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101) - 129,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102) - 172,50 мг, кроскармеллоза натрия - 25,00 мг, магния стеарат - 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный водный - 2,50 мг.
Пленочная оболочка : опадрай® II желтый 85F 42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) - 20,84 мг.
Ядро :
Действующее вещество: фебуксостат - 120,0 мг.
Вспомогательные вещества : лактозы моногидрат - 114,75 мг, гипролоза - 18,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101) - 193,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 102) - 258,75 мг, кроскармеллоза натрия - 37,50 мг, магния стеарат - 3,75 мг, кремния диоксид коллоидный водный - 3,75 мг.
Пленочная оболочка : опадрай® II желтый 85 F 42129, состоящий из: поливинилового спирта, титана диоксида (Е 171), макрогола 3350, талька, красителя оксида железа желтого (Е 172) - 19,23 мг. Описание:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой,80 мг
Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснение "80" на одной стороне.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 120 мг
Продолговатые таблетки покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, с тиснение "120" на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа: Противоподагрическое средство - ксантиноксидазы ингибитор АТХ:M.04.A.A.03 Фебуксостат
Фармакодинамика:Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
В терапевтических концентрациях не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пурин-нуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и профиль безопасности
Подагра
Эффективность и безопасность применения фебуксостата была подтверждена в трех базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (APEX , FACT и CONFIRMS ).
В каждом из этих исследований применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом.
Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите. В указанные исследования не включались пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 28-недельное исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента.
Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг один раз в сутки; - в дозе 300 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови ≤1,5 мг/дл и в дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с исходным содержанием креатинина плазмы крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл.
Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в два раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата.
При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 28 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола - 22%.
В двойное слепое рандомизированное многоцентровое 52-недельное исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. применялся в дозах 80 мг или 120 мг один раз в сутки, применялся в дозе 300 мг один раз в сутки. При применении фебуксостата 80 мг и 120 мг один раз в сутки в течение 52 недель доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53% и 62%, соответственно, и при применении аллопуринола - 21%.
Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе применения (исследование FACT ), данная концентрация сохранялась на протяжении всего периода применения фебуксостата.
В рандомизированное контролируемое 26-недельное исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг один раз в сутки в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг один раз в сутки у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (клиренс креатинина 30-89 мл/мин).
При применении фебуксостата в дозе 40 мг и 80 мг доля пациентов, у которых концентрации мочевой кислоты в плазме крови была менее 6,0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, для аллопуринола 300 мг/200 мг - 42%.
Расширенные долгосрочные открытые исследования
В трехлетнее открытое многоцентровое рандомизированное расширенное исследование безопасности EXCEL с аллопуринолом в качестве сравнения было включено 1 086 пациентов (завершивших исследование APEX или FACT ), которые принимали в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в дозе 120 мг 1 раз в сутки; или 300 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови ≤1,5 мг/дл) и 100 мг (для пациентов с исходным содержанием креатинина в плазме крови >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл) 1 раз в сутки. Приблизительно 69% пациентов не нуждались в коррекции дозы для установления окончательной стабильной схемы применения.
Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 6.0 мг/дл), достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших в дозах, соответственно, 80 мг и 120 мг, концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6.0 мг/дл на 36-м месяце применения).
По данным трехлетнего наблюдения было отмечено снижение частоты возникновения приступов подагры на 16-24 месяце и 30-36 месяце. Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т.е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала). У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших , соответственно, в дозе 80 и 120 мг один раз в сутки, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов, пальпируемых на первичном визите.
В пятилетнее открытое многоцентровое расширенное исследование безопасности FOCUS (фаза II) было включено 116 пациентов, получавших изначально в дозе 80 мг 1 раз в сутки в течение 4-х недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. На последнем визите исследования доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л), была более 80% (81-100%) при каждой исследуемой дозе фебуксостата.
Эффективность и профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек
В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). У пациентов с нарушениями функции почек, рандомизированных в группу аллопуринола, доза последнего ограничивалась 100 мг в сутки. В группе фебуксостата первичная конечная точка была достигнута у 44% пациентов, получавших в дозе 80 мг один раз в сутки, у 45%, получавших 120 мг один раз в сутки, и у 60% получавших 240 мг один раз в сутки пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг один раз в сутки) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).
Проспективный анализ в исследовании CONFIRMS продемонстрировал значимо большую эффективность фебуксостата в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, в сравнении с аллопуринолом в дозе 300 мг/ 200 мг у пациентов с подагрой и почечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести (доля данных пациентов в исследовании составила 65%).
Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл
Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT . Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших в дозе 80 мг один раз в сутки, у 48% пациентов, принимавших в дозе 120 мг один раз в сутки, и у 66% пациентов, принимающих в дозе 240 мг один раз в сутки в сравнении с 9% в группе аллопуринола 300 мг /100 мг, и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS , доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл на последнем визите) в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, получавших 40 мг фебуксостата один раз в сутки, составила 27%, 80 мг один раз в сутки - 49% и 300 мг или 200 мг аллопуринола один раз в сутки -31%.
Доля пациентов, нуждавшихся в лечении острого приступа подагры
Исследование APEX : В течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших в дозе 80 мг (28%), в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT: В течение 8-недельного профилактического периода, в группе пациентов, принимавших в дозе 120 мг в сутки, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших в дозе 80 мг в сутки (22%), в дозе 300 мг в сутки (21%). После 8-недельного профилактического периода, частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних четырех недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT ), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6,0 мг/дл, менее 5,0 мг/дл, или менее 0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл.
В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с первого дня по шестой месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола 200/300 мг, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.
Синдром распада опухоли
Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в рандомизированном двойном слепом исследовании III фазы - FLORENCE . продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом при отсутствии негативного влияния на функцию почек.
В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали в дозе 120 мг 1 раз в сутки или 200-600 мг в сутки с целью проведения оценки способности фебуксостата поддерживать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови и оценки влияния фебуксостата на функцию почек. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, должны были быть кандидатами на лечение аллопуринолом или не имели возможности лечиться расбуриказой.
Первичными конечными точками являлись: площадь под кривой "концентрация - время" (AUC ) мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней.
Среднее значение площади под кривой "концентрация-время" было статистически значимо меньше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола.
Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола.
Статистически значимых различий влияния фебуксостата и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.
Частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.
Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67,6% против 64,7%, и 6,4% против 6,4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом. Данных, позволяющих сравнить с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучалась.
Фармакокинетика:В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурекемией и подагрой и получавших в дозе 40-240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и факамакодинамики с участием здоровых добровольцев, репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.
Всасывание
После приема внутрь быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи максимальная концентрация фебуксостата в плазме крови (С m ах) снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%, соответственно. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим можно принимать независимо от приема пищи.
C max достигается через 1,0-1,5 часа после приема внутрь и составляет 2,8-3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5,0-5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10 мг - 240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.
Линейность/нелинейность фармакокинетики
У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата C max и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99,2%, и не изменяется при увеличение дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.
Метаболизм
Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP ). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP 1A 1, CYP 1A 2, CYP 2C 8 или CYP 2C 9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ 1А1, УГТ 1А8 и УГТ 1А9.
Выделение
Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки.
После приема внурть фебуксостата, меченого радиоизопотом 14 С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13 %, в виде других метаболитов - 3%.
Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся период полувыведения фебуксостата (Т 1/2 ) составляет 5-8 часов.
Фармакокинетика в особых группах
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести, С m ах по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза - (13,2 мкгч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7,5 мкг ч/мл); С m ах и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей С m ах и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 балов) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью: 7-9 баллов) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводилось.
Пожилой возраст
При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
При многократном приеме фебуксостата внутрь С m ах и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели С m ах и AUC , скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Показания:Хроническая гиперурикемия при состояних, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (при наличии тофусов и/или подагрического артрита, в т.ч. в анамнезе).
Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов при проведении цитостатической терапии гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого (только для дозировки 120 мг).
Препарат Аденурик® предназначен для применения у взрослых.
Противопоказания: - П овышенная чувствительность к фебуксостату и/или любому из вспомогательных веществ;Детский возраст до 18 лет;
Беременность и период грудного вскармливания;
Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.
С осторожностью:Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин) (эффективность и безопасность изучены недостаточно);
Печеночная недостаточность;
Аллергические реакции в анамнезе;
Ишемическая болезнь сердца;
Застойная сердечная недостаточность;
Заболевания щитовидной железы;
Одновременное применение с меркаптопурином/азатиоприном (возможно повышение концентрации данных веществ в плазме крови и усиление их токсичности);
Состояния после трансплантации органов (опыт применения фебуксостата ограничен);
Синдром Леша-Нихана (опыт применения фебуксостата ограничен).
Беременность и лактация:В связи с недостаточностью данных, потенциальный риск фебуксостата для человека не известен, поэтому применение фебуксостата во время беременности противопоказано. Имеется ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности, в ходе которого неблагоприятного воздействия на течение беременности и состояние плода/новорожденного отмечено не было. В исследованиях на животных не было отмечено прямого и косвенного неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов.
Нет данных о том, проникает ли в грудное молоко. В исследованиях на животных отмечено, что проникает в грудное молоко и оказывает неблагоприятное воздействие на развитие вскармливаемых детенышей. Таким образом, нельзя исключить риска для грудных детей. В связи с этим применение фебуксостата противопоказано в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы:Внутрь. Препарат Аденурик® принимают один раз в сутки, независимо от приема пищи.
Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови на фоне применения препарата Аденурик® происходит достаточно быстро, в связи с чем контроль концентрации мочевой кислоты можно проводить через две недели от начала приема препарата. Целью лечения является снижение и поддержание концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Профилактика развития острых приступов подагры рекомендуется в течение не менее 6 месяцев.
Синдром распада опухоли
Рекомендованная доза составляет 120 мг фебуксостата один раз в сутки независимо от приема пищи. Препарат Аденурик® следует начинать принимать за два дня до начала цитостатической терапии. Длительность применения препарата Аденурик® должна составлять не менее 7 дней. В зависимости от длительности курса химиотерапии продолжительность применения препарата Аденурик® может быть увеличена до 9 дней.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Подагра
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью: 5-6 баллов) рекомендованная доза препарата составляет 80 мг 1 раз в сутки. Опыт применения препарата при печеночной недостаточности средней степени тяжести ограничен.
Синдром распада опухоли
В исследовании FLORENCE коррекции дозы фебуксостата в зависимости от функции печени не требовалось (в исследование не включались пациенты с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести).
Исследования эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью: 10-15 баллов) не проводились.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.
Побочные эффекты:Принимая во внимания различный характер течения подагры и синдрома распада опухоли, побочные эффекты при применении фебуксостата при данных нозологиях действия представлены раздельно.
Подагра
Наиболее частыми побочными эффектами у пациентов с подагрой при применении фебуксостата по результатам клинических исследований (4072 пациентов, принимавших в дозе от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения являлись: приступ подагры, нарушение функции печени, диарея, головная боль, тошнота, кожная сыпь и отеки. В большинстве случаев указанные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В период постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы редкие случаи развития реакций гиперчувствительности на , сопровождающиеся в отдельных случаях системными симптомами.
Возможные побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000,<1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Частота побочных эффектов основана на данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения фебуксостата.
Со стороны крови и лимфатической системы
Редко: панцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы
Редко: анафилактические реакции*, реакции гиперчувствительности*.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль;
Нечасто: головокружение, парестезия, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипостезия, гипосмия (ослабление обоняния).
Со стороны эндокринной системы
Нечасто: повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме крови.
Со стороны обмена веществ и питания
Часто: приступы подагры***;
Нечасто: сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела;
Редко: снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия.
Со стороны психики
Нечасто: снижение либидо, бессонница;
Редко : нервозность.
Со стороны органа зрения
Редко: нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редко: шумы в ушах.
Со стороны сердца
Нечасто: фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, изменения на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел "Синдром распада опухоли"), синусовая тахикардия (см. раздел "Синдром распада опухоли").
Со стороны сосудов
Нечасто: повышение артериального давления, "приливы" крови к лицу, ощущение жара, геморрагии (см. раздел "Синдром распада опухоли").
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, боль в грудной клетке, чувство дискомфорта в области грудной клетки.
Со стороны пищеварительного тракта
Часто: диарея**, тошнота;
Нечасто: боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспептические явления, запор, учащенный стул, метеоризм, дискомфорт в животе;
Редко: панкреатит, язвенный стоматит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: нарушение функции печени**;
Нечасто : холелитиаз;
Редко: гепатит, желтуха*, поражение печени*.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей
Часто: кожная сыпь (включая различные виды сыпи, упомянутые ниже с более низкой частотой);
Нечасто: дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь;
Редко: токсикодермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами* (см. раздел "Особые указания"), тяжелые формы генерализованной сыпи*, эритема, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулярная сыпь, пустулярная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Нечасто: артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, спазм мышц, мышечное напряжение, бурсит;
Редко: рабдомиолиз*, скованность суставов, скованность мышц.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия;
Редко: тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы
Нечасто: эректильная дисфункция.
Общие расстройства
Часто: отеки;
Нечасто: повышенная утомляемость;
Редко: жажда.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто : повышение активности амилазы в плазме крови, снижение количества тромбоцитов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества лимфоцитов, повышение содержания креатина и креатинина в плазме крови, снижение гемоглобина, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации триглицеридов в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови, снижение гематокрита, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение содержания калия в плазме крови.
Редко: повышение концентрации глюкозы в плазме крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови.
* Побочные эффекты, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения.
** Неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в исследованиях III фазы, чаще встречались при одновременном применении колхицина.
*** Дополнительная информация относительно развития острых приступов подагры в разделе "Особые указания".
Описание отдельных побочных эффектов
Синдром Стивенса-Джонсона и токсикодермальный некролиз характеризуются возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением кожи или слизистых, а также раздражением глаз.
Реакции гиперчувствительности на могут также проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями; генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие как тромбоцитопения и эозинофилия, а также вовлечение одного или нескольких органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры
обычно наблюдаются вскоре после начала применения препарата Аденурик® и в течение первых месяцев терапии. В последующем частота приступов снижается. Рекомендуется проводить профилактику развития острых приступов подагры.Синдром распада опухоли
В исследовании FLORENCE побочные эффекты были отмечены у 22 пациентов (6,4%). В обеих группах (группе фебуксостата и группе аллопуринола) частота возникновения побочных эффектов была одинаковой (по 11 пациентов, 6,4%). В большинстве случаев нежелательные явления характеризовались легкой или средней степенью тяжести. В целом, за исключением трех побочных эффектов, указанных ниже по результатам исследования FLORENCE , каких-либо особенностей профиля безопасности фебуксостата в дополнение к таковому при подагре отмечено не было.
Со стороны сердца
Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия.
Со стороны сосудов
Нечасто: геморрагии (см. раздел "Синдром распада опухоли").
Передозировка:При передозировке препарата показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Симптомы: усиление побочных эффектов.
Взаимодействие:Меркаптопурин/азатиоприн
Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомендуется, т.к. ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.
Цитостатики
Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. В исследовании FLORENCE фебуксостат в дозе 120 мг применялся при синдроме распада опухоли у пациентов, подвергавшихся цитостати ческой терапии различного вида (в т.ч., терапии моноклональными антителами). Тем не менее, так как исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.
Росиглитазон/субстраты изофермента CYP 2C 8
По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP 2C 8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N -дисметил росиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP 2C 8 in vivo . При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP 2C 8) коррекции дозы не требуется.
Теофиллин
При применении других ингибиторов ксантиоксидазы одновременно с теофиллином было отмечено увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось, таким образом при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер осторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, нестероидные противовоспалительные препарата (НПВП) и пробеницид, теретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение показателей С m ах фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т 1/2 - на 26%. В клинических исследованиях одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.
Индукторы глюкуронизации
При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение С m ах фебуксостата. Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин
Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы.
Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлортиазидом.
Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, МНО (международное нормализованное отношение) и активность фактора VII у здоровых добровольцев. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.
Дезипрамин/субстраты изофермента CYP 2 D 6
По данным, полученным in vitro , является слабым ингибитором изофермента CYP 2D 6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз в сутки отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP 2D 6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP 2D 6 in vivo . Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP 2D 6 коррекции дозы не требуется.
Антациды
При одновременном применении с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С m ах на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, можно принимать одновременно с антацидами.
Особые указания:Острый приступ подагры
Применение препарата Аденурик® следует начинать только после купирования острого приступа подагры. Начало применения препарата Аденурик® может спровоцировать развитие острого приступа подагры за счет высвобождения уратов из тканевых депо и последующего повышения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
Для профилактики приступов подагры при отсутствии противопоказаний рекомендуется одновременное применение НПВП или колхицина в течение не менее 6 месяцев.
При развитии приступа на фоне применения препарата Аденурик® применение препарата следует продолжить и одновременно проводить соответствующее лечение острого приступа подагры. При длительном применении препарата Аденурик® частота возникновения и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов
В редких случаях у пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) возможно значительное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что может сопровождаться их отложением в мочевых путях. При применении фебуксостата в рамках исследования FLORENCE у пациентов с синдромом распада опухоли данного феномена не наблюдалось. В связи с ограниченными данными, применение препарата Аденурик® у пациентов с синдромом Леш-Нихана не рекомедуется.
Меркаптопурин/азатиоприн
Одновременное применение с меркаптопурином, азатиоприном не рекомедуется. В случае необходимости одновременного применения, для снижения токсичекого действия на систему кроветворения рекомедуется уменьшение дозы меркаптопурина/ азатиоприна и тщательное медицинское наблюдение.
Теофиллин
При одновременном применении у здоровых добровольцев фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз в сутки и разовой дозы теофиллина 400 мг не отмечалось изменений фармакокинетических показателей. Таким образом, одновременное примение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина не несет риска увеличения концентрации теофиллина в плазме крови. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Применение препарата Аденурик® у пациентов, перенесших трансплантацию органов, не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения.
Аллергические реакции и реакции гиперчувствительности
В период постмаркетингового применения имели место редкие сообщения о возникновении тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсикодермальный некролиз, анафилактические реакции и шок.
В большинстве случаев данные реакции развивались в течение первого месяца применения препарата Аденурик®. У части пациентов в анамнезе имелась почечная недостаточность и/или реакции гиперчувствительности на фоне применения аллопуринола.
В отдельных случаях тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS ), сопровождались лихорадкой, изменением показателей крови, нарушением функции печени или почек.
Пациенты должны быть проинформированы о возможных признаках и симптомах аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности.
В случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, необходимо немедленно прекратить применение препарата Аденурик® (более ранняя отмена ассоциирована с лучшим прогнозом). Повторное применение препарата не рекомендуется.
Сердечно-сосудистые заболевания
В исследованиях APEX и FACT (в отличие от исследования CONFIRMS ) в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось увеличение количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, определенных в соответствии с системой, разработанной группой по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ) и включающих в себя смерть от сердечно-сосудистых причин, нелетальный инфаркт миокарда, инсульт без летального исхода) - 1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет. Согласно объединенным данным клинических исследованиях III фазы (исследования APEX , FACT и CONFIRMS ) частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы составила 0,7 в сравнении с частотой 0,6 случаев на 100 пациенто-лет.
В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и приемом фебуксостата не была установлена. В качестве факторов риска развития указанных событий у пациентов было установлено наличие в анамнезе следующих состояний: атеросклероз и/или инфаркт миокарда, или застойная сердечная недостаточность.
Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития синдрома распада опухоли
У пациентов, получающих цитостатическую терапию гемобластозов с риском развития синдрома распада опухоли от умеренного до выраженного, применение препарата Аденурик® при наличии показаний должно проводится под наблюдением кардиолога. Заболевания печени
Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы при применении фебуксостата у 5% пациентов отмечались нарушения функции печени легкой степени тяжести.
Заболевания щитовидной железы
В расширенных долгосрочных открытых исследованиях при длительном применении фебуксостата у 5,5% пациентов отмечалось повышение концентрации тиреотропного гормона (>5,5 мкМЕ/мл), в связи, с чем пациентам с нарушением функции щитовидной железы препарат Аденурик® следует назначать с осторожностью.
Препарат Аденурик® содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с дефицитом лактазы, наследственной непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:При приеме препарата Аденурик® возможно появление сонливости, головокружения, парестезии и нечеткости зрения и, как следствие, снижение реакции и способности к концентрации внимания, поэтому во время применения препарата Аденурик® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 80 мг и 120 мг.
Упаковка:По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из ПВХ/Аклар/фольга алюминиевая.
По 2, 4 или 6 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.
Условия хранения:Хранить при температуре не выше 25 °С.
Лекарственное средство хранить в недоступном для детей месте. Срок годности:Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-003746 Дата регистрации: 20.07.2016 Дата окончания действия: 20.07.2021 Владелец Регистрационного удостоверения: Берлин-Хеми, АГ Германия Производитель: Представительство: БЕРЛИН-ХЕМИ/МЕНАРИНИ ФАРМА ГмбХ Германия Дата обновления информации: 04.02.2017 Иллюстрированные инструкции
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество – фебуксостат 80 мг или 120 мг
вспомогательные вещества
Ядро: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH101), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH102), натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
Оболочка: опадрай II желтый 85F42129 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол (3350), тальк, железа оксид желтый (Е 172))
Описание
Таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой от бледно - желтого до желтого цвета, с маркировкой «80» (для дозировки 80 мг) и «120» (для дозировки 120 мг) на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоподагрические препараты. Мочевой кислоты образования ингибиторы. Фебуксостат.
Код АТХ M04AA03
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев максимальная плазменная концентрация (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) для фебуксостата возрастали пропорционально дозе после однократного и многократного введения препарата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах фебуксостата от 120 мг до 300 мг отмечалось большее, чем пропорциональное дозе, увеличение AUC. При введении в дозах 10 мг-240 мг каждые 24 ч накопления препарата не отмечено. Кажущийся средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составляет около 5-8 часов.
Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным при участии 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, получавших Аденурик ® в дозах 40 - 240 мг 1 р/сут. В целом, полученные значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.
Всасывание
После попадания в организм фебуксостат достаточно быстро (tmax 1,0-1,5 ч) и хорошо (не менее 84%) всасывается. При однократном или многократном приеме фебуксостата в дозах 80 мг или 120 мг 1 р/сут. внутрь Cmax составляет порядка 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл, соответственно. Абсолютную биодоступность фебуксостата в форме таблеток не анализировали.
При многократном приеме в дозе 80 мг 1 р /сут. или однократном приеме в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшается соответственно на 49% и 38%, а AUC – на 18% и 16%. Однако это не сопровождается клинически значимым изменением степени уменьшения сывороточной концентрации мочевой кислоты (при многократном приеме в дозе 80 мг). Таким образом, Аденурик ® можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь в дозе 10-300 мг. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при повышении дозы от 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов препарата степень связывания с белками плазмы колеблется от 82% до 91%.
Биотрансформация
Фебуксостат подвергается активному метаболизму путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов P450 (CYP). Всего описано четыре фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; три из них были выделены из плазмы человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УГТ 1A1, 1A8 и 1A9.
Выведение
Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приема 14C-фебуксостата в дозе 80 мг внутрь приблизительно 49% выделялось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других неизвестных метаболитов (3%). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45% выделялось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), их известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%), и других неизвестных метаболитов (7%).
Нарушение функции почек
При многократном приеме препарата Аденурик ® в дозе 80 мг не было отмечено изменений Cmax фебуксостата у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раз от 7,5 мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг·ч/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
При многократном приеме препарата Аденурик ® в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) или средней (класс В по шкале Чайлда-Пью) степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследований препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
При многократном приеме препарата Аденурик ® внутрь Cmax и AUC фебуксостата у женщин были соответственно на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако значения Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были сходны для обеих групп. В связи с этим изменения дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Фармакодинамика
Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе следующей реакции: гипоксантин ® ксантин ® мочевая кислота. На обоих этапах данной реакции в качестве катализатора выступает ксантиноксидаза. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола. Его терапевтическое действие основано на уменьшении сывороточной концентрации мочевой кислоты путем селективного ингибирования ксантиноксидазы. Фебуксостат представляет собой мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа ингибирования) in vitro составляет менее 1 нМ. Показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Показания к применению
Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов (в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе).
Способ применения и дозы
Аденурик ® принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Дозировка
Рекомендованная доза препарата Аденурик® составляет 80 мг 1 раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2-4 недель лечения, доза препарата Аденурик® может быть повышена до 120 мг 1 раз в сутки.
Эффект препарата Аденурик® наступает достаточно быстро, что позволяет повторное определение сывороточной концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Цель лечения заключается в уменьшении концентрации мочевой кислоты и поддержании ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
Длительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.
Пожилые пациенты
У пациентов пожилого возраста изменения дозы препарата не требуется.
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) эффективность и безопасность препарата изучены недостаточно.
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Исследований эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
При нарушении функции печени легкой степени рекомендованная доза препарата составляет 80 мг. Опыт применения препарата при нарушении функции печени средней степени ограничен.
Пациенты детского и подросткового возраста
Безопасность и эффективность препарата Аденурик® у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.
Побочные действия
Побочные действия, наблюдавшиеся в III фазе комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения:
Часто ³ 1/100 до < 1/10
Приступы подагры
Головная боль
Диарея**, тошнота
Нарушения функции печени**
Сыпь (включая различные виды сыпи, упоминаемые с низкой частотой, см. ниже)
Отек в месте введения
Иногда ³ 1/1,000 дo < 1/100
Повышение уровня тиреостимулирующего гормона в крови
Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, повышение веса
Снижение либидо, бессонница
Головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, гипосмия
Фибрилляция предсердий, учащенное сердцебиение, нарушения на ЭКГ
Артериальная гипертензия, приливы, приливы жара.
Диспноэ, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель
Боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспептические явления, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в животе
Холелитиаз
Дерматит, крапивница, кожный зуд, изменение цвета кожи, кожные поражения, петехии, макулярная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь
Артралгия, артрит, миалгия, скелетно-мышечная боль, мышечная слабость, мышечные судороги, мышечное напряжение, бурсит
Почечная недостаточность, нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия
Эректильная дисфункция
Слабость, боли в грудной клетке, дискомфорт в области грудной клетки
Повышение амилазы крови, снижение количества тромбоцитов, лейкопения, лимфопения, повышение креатина крови, повышение креатинина крови, снижение гемоглобина, повышение уровня мочевины крови, повышение триглицеридов крови, повышение холестерина крови, снижение гематокрита, повышение лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня калия крови
Редко ³ 1/10,000 дo < 1/1,000
Панцитопения, тромбоцитопения
Анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*
Нечеткость зрения
Снижение веса тела, повышение аппетита, анорексия
Нервозность
Тиннитус
Панкреатит, язвенный стоматит
Гепатит, желтуха*
Синдром Стивенса-Джонсона*, ангионевротический отек*, генерализованная сыпь*, эритема, эксфолиативная сыпь, сыпь фолликулярная, сыпь везикулярная, гнойничковые сыпь, зудящиеся высыпания *, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, гипергидроз
Рабдомиолиз*, скованность в суставах, скованность в скелетных мышцах
Тубулоинтерстициальный нефрит*, императивные позывы на мочеиспускание
Повышение уровня глюкозы крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов, повышение щелочной фосфатазы крови
* Побочные действия, наблюдавшиеся в период постмаркетингового наблюдения
** Возникающие во время лечения неинфекционная диарея и нарушения со стороны печени, наблюдавшиеся в III фазе комбинированных исследований, чаще наблюдались при сопутствующей терапии колхицином.
Обзор профиля безопасности препарата
Наиболее частыми побочными действиями при проведении клинических испытаний (4072 испытуемых, которые получали дозу от 10 мг до 300 мг) и по данным постмаркетингового наблюдения были приступы подагры, нарушения функции печени, диарея, головная боль, тошнота, сыпь и отеки. Данные побочные действия были, в основном, легкими или средней тяжести. Редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых были связаны с системными симптомами, были зарегистрированы в период постмаркетингового наблюдения.
Описание отдельных неблагоприятных реакций
В период постмаркетингового наблюдения имели место редкие тяжелые реакции гиперчувствительности на фебуксостат, включая синдром Стивенса-Джонсона и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется возникновением прогрессирующей кожной сыпи в сочетании с буллезным поражением или поражением слизистых, а также с раздражением глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожные реакции, характеризующиеся инфильтративными макуло-папулезными высыпаниями, генерализованная или эксфолиативная сыпь, а также кожные поражения, отек лица, лихорадка, нарушения со стороны органов кроветворения, такие, как тромбоцитопения, а также вовлечение одного или многих органов (печени и почек, включая тубулоинтерстициальный нефрит).
Приступы подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев. Затем, с течением времени, частота приступов подагры снижалась. Рекомендовано профилактическое лечение приступов подагры.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.
Лекарственные взаимодействия
Меркаптопурин/азатиоприн
Учитывая механизм действия фебуксостата (ингибирование ксантиноксидазы), совместное назначение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызывать повышение концентрации данных препаратов, что приводит к их токсическому действию. Исследований взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ксантиноксидазой, не проводилось.
Исследований взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими химиопрепаратами не проводилось. Данные по безопасности применения фебуксостата во время терапии цитотоксическими химиопрепаратами отсутствуют.
Теофиллин
Хотя отдельных исследований взаимодействия фебуксостата с теофиллином не проводилось, известно, что ингибирование ксантиноксидазы может сопровождаться повышением концентрации теофиллина (сообщалось о подавлении метаболизма теофиллина в присутствии других ингибиторов данного фермента). В связи с этим необходимо с осторожностью назначать фебуксостат пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например НПВС и пробеницид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном приеме фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление воздействия фебуксостата (Cmax (максимальная плазменная концентрация) - 28%, ППК - 41% и t1/2 (время полувыведения) - 26%). В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВС/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым усилением побочных явлений.
Таким образом, фебуксостат можно назначать совместно с напроксеном без изменения дозы препаратов.
Индукторы глюкуронизации
Мощные индукторы УГТ могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, получающих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контроль сывороточной концентрации мочевой кислоты через 1-2 недели такой сочетанной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение плазменной концентрации фебуксостата.
Колхицин/индометацин/гидрохлортиазид/варфарин
Фебуксостат можно назначать совместно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.
Также не требуется изменения дозы фебуксостата при совместном назначении с гидрохлортиазидом.
При совместном назначении фебуксостата с варфарином не требуется изменения дозы последнего. У здоровых добровольцев прием фебуксостата (80 мг или 120 мг раз в сутки) с варфарином не повлиял на фармакинетику варфарина. Одновременный прием с фебуксостатом также не повлиял на протромбиновое время (МНО) и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP2D6
По данным, полученным в исследованиях in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В исследовании на здоровых добровольцах на фоне приема препарата Аденурик® в дозе 120 мг 1 раз/сут. отмечалось увеличение ППК (площадь под кривой) дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата in vivo. Таким образом, при совместном назначении фебуксостата и субстратов CYP2D6 необходимость в изменении дозы препаратов отсутствует.
Антациды
При совместном приеме с антацидами, содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается замедление всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Cmax на 32%, однако ППК препарата существенно не изменяется. Таким образом, фебуксостат можно сочетать с приемом антацидов.
Особые указания
Сердечно-сосудистые заболевания
В исследованиях APEX и FACT, в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола исследователи сообщали об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ (определение конечных точек в группе по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (ГСААТ), включая смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда без летального исхода, инсульт без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто - лет (ПЛ)), в отличие от исследования. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы ГСААТ, о которой сообщали исследователи, в комбинированных исследованиях фазы 3 (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составляла 0,7 по сравнению с частотой 0,6 случаев на 100 пациентолет. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота сердечно-сосудистых нарушений ГСААТ, о которой сообщали исследователи, составила 1,2 и 0,6 случаев на 100 пациенто - лет для фебуксостата и аллопуринола, соответственно. Различия не были статистически достоверны, и причинно-следственная связь между указанными нарушениями и фебуксостатом отсутствовала. В качестве факторов риска у таких пациентов были выявлены наличие заболеваний, возникших на почве атеросклероза и/или инфаркта миокарда, либо застойной сердечной недостаточности в анамнезе.
Заболевания печени
В третьей фазе комбинированных клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). В связи с этим рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и затем - при наличии показаний - во время лечения.
Обострение (приступ) подагры
Лечение фебуксостатом следует начинать только после купирования обострения подагры. Препарат может провоцировать приступы подагры в начале лечения за счет изменения концентрации мочевой кислоты, которое сопровождается выходом уратов из тканевых депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначать НПВС или колхицин не менее чем на 6 месяцев для профилактики приступов подагры.
При развитии приступа на фоне приема фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующее лечение обострения подагры. При продолжительном приеме фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.
Отложение ксантинов
У пациентов с ускоренным образованием уратов (напр., на фоне злокачественных новообразований или при синдроме Леш-Нихана) в редких случаях возможно существенное повышение абсолютной концентрации ксантинов в моче, сопровождающееся их отложением в мочевых путях. В связи с ограниченным опытом применения фебуксостата при данном состоянии, он не показан таким пациентам.
Аллергия/гиперчувствительность на лекарственный препарат
В период постмаркетингового наблюдения имеют место редкие сообщения о тяжелых аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, включая представляющий угрозу для жизни синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок. В большинстве случаев данные реакции случаются в течение первого месяца терапии фебуксостатом. Некоторые, но не все из этих пациентов, сообщали о наличии почечной недостаточности и/или предшествующей гиперчувствительности к аллопуринолу. В некоторых случаях при тяжелых реакциях гиперчувствительности в патологический процесс вовлекались почки или печень.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и должны находиться под тщательным наблюдением на предмет симптомов аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Лечение фебуксостатом необходимо немедленно прекратить в случае возникновения тяжелых аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, что улучшает прогноз при ранней отмене препарата. В случае возникновения у пациента аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона и острую анафилактическую реакцию/шок, он больше никогда не должен возобновлять прием фебуксостата.
Меркаптопурин/азатиоприн
В том случае, если невозможно избежать комбинированного приема, необходимо тщательное наблюдение за пациентом. Рекомендуется снижение дозы меркаптопурина или азатиоприна, с целью не допустить их возможного воздействия на систему кроветворения.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Опыт применения фебуксостата у пациентов, перенесших трансплантацию органов, отсутствует, поэтому таким пациентам препарат не рекомендован Теофиллин
Фебуксостат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим теофиллин. При совместном использовании данных препаратов необходимо контролировать концентрацию теофиллина.
Заболевания щитовидной железы
В долгосрочных расширенных открытых исследованиях отмечалось повышение ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) у пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени (5,5%). Поэтому препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции щитовидной железы.
Беременность и период лактации
Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия препарата на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В исследованиях на животных не отмечено прямых или косвенных побочных действий препарата на течение беременности, развитие эмбриона/плода и процесс родов. Потенциальный риск препарата для человека не известен. В связи с этим фебуксостат противопоказан во время беременности.
Неизвестно, выделяется ли фебуксостат в грудное молоко у человека. В исследованиях на животных отмечено, что действующее вещество препарата переходит в грудное молоко и оказывает отрицательное влияние на развитие вскармливаемых новорожденных. Таким образом, нельзя исключить риск препарата для грудных детей. В связи с этим фебуксостат противопоказан при грудном вскармливании.
Фертильность
Исследования фертильности на животных с использованием препарата в дозе до 48 мг/кг/сутки не обнаружили зависимости побочных действий от дозы. Действие АДЕНУРИКА на репродуктивную функцию у человека не известно.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Имеются сообщения о появлении сонливости, головокружения, парестезий и размытости зрения на фоне лечения фебуксостатом.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C
Срок хранения
Не использовать по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Патеон Франс
Бульвар де Шампаре 40
38300 Бургуин-Жалльё, Франция