Бета 2 адреностимуляторы селективные. Бета2-агонисты длительного действия при лечении хронической обструктивной патологии

Бронхиальная астма (продолжение)

Лекарственная терапия.
Обзор лекарственных препаратов, применяемых при БА.
Ингаляционные глюкокортикостероиды - самые эффективные противовоспалительные препараты в настоящее время.
ИГКС обладают широким спектром действия как на клеточные, так и на гуморальные механизмы развития аллергического (иммунного) воспаления. ИГКС являются препаратами выбора для больных персистирующей астмой любой степени тяжести. Существующие ИГКС несколько различаются по силе действия и биодоступности после ингаляционного введения, однако при использовании в эквивалентных дозах их эффективность приблизительно одинакова и, в большей степени, зависит от выбора средств доставки (дозирующие аэрозольные ингаляторы - ДАИ, дозирующие порошковые ингаляторы - ДПИ, небулайзеры) и привычки пациента.
Высокоэффективным ИГКС для терапии больных бронхиальной астмой является беклометазона дипропионат с ингаляционной камерой (ДЖЕТ-система) - Беклоджет-250.
Взрослым при среднетяжелом и тяжелом течении бронхиальной астмы назначают от 500 до 1000 мкг/сут. При необходимости возможно увеличение дозы до 2 мг/сут. У детей среднетерапевтическая доза составляет от 250 до 500 мкг/сут (при необходимости - до 1 мг/сут). Беклоджет-250 не предназначен для купирования приступов БА и астматического статуса.
Терапевтический эффект проявляется через 4-7 дней от начала лечения. Резкая отмена препарата недопустима. Из побочных явлений при применении Беклоджета-250 возможно появление першения в горле и развитие кандидоза ротоглотки.
Беклоджет-250 показан для длительного применения.

Будесонид (Пульмикорт Турбухалер; Пульмикорт суспензия): дозировка < 400 (низкие дозы) - 400-800 >800 (высокие дозы).
Флутиказона пропионат (Мультидиск Фликсотид): дозировка <250 (низкие лозы) - 400-500 >800 (высокие дозы).
ИГКС рекомендуется назначать всем больным бронхиальной астмой, которые принимают короткодействующие ингаляционные b-агонисты более одного раза в день.
Для достижения клинического эффекта (впервые или при ухудшении состояния) назначают среднюю терапевтическую дозу ИГКС (800-1000 мкг/сут) обычно в два приема (утром и вечером), затем ее снижают, не ранее чем через три месяца, до минимальной поддерживающей. При недостаточной эффективности средней терапевтической дозы ИГКС она может быть повышена до 2000-2500 мкг в день для взрослых и 1000 мкг в день для детей.
В такой ситуации некоторые авторы рекомендуют отдавать предпочтение бу- десониду и флутиказону, так как они вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с беклометазоном дипропионатом.
Кроме того, будесонид (пульмикорт) единственный из ИГКС зарегистрирован для однократного применения.

Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.
Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ИГКС в ротоглотке и проявляются охриплостью голоса (дисфонией), кандидозом ротоглотки, раздражением глотки и кашлем.
Риск развития местных побочных эффектов значительно уменьшается, если при применении ДАИ используется спейсер большого объема, а также, если больной полощет рот после применения ИГКС.

Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ИГКС из ЖКТ (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в ЖКТ, снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости.
Выраженность системных побочных эффектов значительно меньше, чем при использовании системных ГКС, и они практически не отмечаются при использовании ИГКС в дозе менее 400 мкг/суг у детей и 800 мкг/cyт у взрослых.
Тем не менее, возможные побочные эффекты могут проявляться следующим образом: подавлением функции коры надпочечников, быстрым возникновением синяков, истончением кожи, остеопорозом, развитием катаракты, задержкой роста у детей (хотя убедительных данных о влиянии ИГКС на задержку роста у детей и развитие остеопороза у взрослых до настоящего времени не получено).

Системные глюкокортикостероиды.
Глюкокортикоидные гормоны в виде инъекций (гидрокортизон, дексаметазон, преднизолон и др.) применяются для купирования обострений БА. Для приема внутрь глюкокортикоидные гормоны (преднизолон, берликорт, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон) назначаются в тех случаях, когда другие лечебные воздействия оказываются недостаточно эффективными.

Антигистаминные препараты применяются для лечения больных БА только в тех случаях, когда астма сочетается с внелегочными проявлениями аллергии. Используются преимущественно антигистаминные препараты второго поколения (кларитин, зиртек, кестин и др.) и третьего поколения (фексофенадин - телфаст, цетиризин - цетрин).

Для купирования острых аллергических реакций применяются антигистаминные препараты первого поколения (супрастин) в виде инъекций. К антигистаминным препаратам 3-го поколения относится цетрин (цетиризин).
Обладает выраженным противоаллергическим действием, блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, уменьшая выраженность аллергических реакций и предупреждая их возникновение. Снижает гистамининдуцированную бронхоконстрикцию при бронхиальной астме легкого течения.

Применяется при аллергическом рините, конъюнктивите, крапивнице, ангионевротическом отеке, аллергическом дерматите.
Применение цетрина противопоказано при наличии гиперчувствительности к нему. Рекомендуется прием 1 таблетки (10 мг) 1 раз в день.

Стабилизаторы мембран клеток: кромогликат натрия (интал), недокромил натрия (тайлед).
Фармакологические свойства:
1) подавление выделения медиаторов и цитокинов из тучных клеток под действием аллергенов и неспецифических раздражителей (холода, физической нагрузки, поллютантов);
2) торможение активности эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов;
3) уменьшение чувствительности афферентных нервов.

Препараты используются как профилактическое средство.
Полный терапевтический эффект наступает через 10-14 дней систематического применения. Необходимо ингалировать как минимум 4 раза в день. Возможно применение в течение 3-4 мес и более.
За 10-15 мин до ингаляции интала провести ингаляцию адреномиметика. Кромоны можно назначать для лечения больных легкой персистирующей бронхиальной астмой, а также профилактически для предупреждения бронхоспазма при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, возможном контакте с аллергеном.

Эффективно применение комбинированных препаратов: дитека (интал и беротек) или интала плюс (интал и сальбутамол). Противовоспалительное и мембраностабилизирующее действие недокромила натрия (тайлед) значительно выраженнее, чем интала; возможны ингаляции два раза в сутки; полный терапевтический эффект наступает через 5-7 дней систематического применения.

b-агонисты. Препараты короткого действия применяются для предотвращения обструкции бронхов и купирования приступов (по требованию): сальбутамол, длительного действия применяются преимущественно с профилактической целью: сальметерол (серевент), формотерол (форадил), ингалируются 2 раза в сут.
Особенности лечебного действия: расслабление гладких мышц бронхов; активация мукоцилиарного клиренса; уменьшение секреции тучных клеток; повышение сократимости диафрагмы; предупреждение обструкции бронхов, вызываемой аллергенами, холодом и физической нагрузкой.

Формотерол (форадил) - высокоселективный b2-адреномиметик, взрослым назначают содержимое 1-2 капсул (12-24 мг) 2 раза в сут.
Детям 5 лет и старше - по 12 мкг 2 раза в сут.
С особой осторожностью назначают форадил больным ИБС, с нарушениями ритма и проводимости, выраженной сердечной недостаточностью, подклапанным аортальным стенозом, обструктивной кардиоми- опатией, тиреотоксикозом.
Следует отметить, что b2-адреномиметики для лечения бронхиальной астмы без ингаляционных глюкокортикоидов не назначаются.

Добавление b2-агонистов длительного действия в схему лечения ингаляционными глюкокортикоидами позволяет достичь лучшего эффекта, чем просто увеличение дозы глюкокортикоидов в два раза при недостаточной эффективности средних доз.
Это обстоятельство связано с синергизмом действия двух этих классов препаратов, в результате которого ИГКС усиливают бронхорасширяющее действие b2-агонистов, а последние потенцируют противовоспалительную активность ИГКС, что и позволяет использовать их в более низкой дозе.

Серетид - препарат для ингаляционного введения и предназначается для регулярного лечения взрослых и детей, больных бронхиальной астмой. Сочетая в себе комплементарную активность флютиказона, пропионата и сальметерола, серетид оказывает как противоспалительное, так и бронхорасширяющее действие.
Серетид выпускается в виде порошка и в виде гидрофторалканового дозированного ингалятора, не содержащего хлорфторуглерода.
Каждая доза серетида (два вдоха для дозированного ингалятора) содержит 50 мкг сальметерола ксинафоата в комбинации со 100 мкг флютиказона пропионата или с 250 мкг, или с 500 мкг флютиказона пропионата.
Другая комбинация - будесонид плюс формотерол (симбикорт) является более удобной для пациентов, повышает комплайенс (уменьшение количества ингаляций), предотвращает изолированное прекращение приема пациентом ИГКС, уменьшает стоимость лечения по сравнению с комбинированной терапией ИГКС и b2-агонистом длительного действия в отдельных ингаляторах.

Таким образом, комбинированная терапия ИГКС и b2-агонистами длительного действия является «золотым стандартом» лечения больных бронхиальной астмой с течением болезни средней тяжести, тяжелым и легким персистирующим при подборе адекватной дозы и схемы лечения.

Ингаляционные b2-агонисты длительного действия рекомендуются для регулярного применения у больных, принимающих ежедневно средние или высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы (обычно достаточно одной дозы на ночь). Побочные эффекты: тахикардия, повышение артериального давления, тремор скелетных мышц, гипоксемия - встречаются значительно реже, чем при использовании пероральных b2-агонистов длительного действия или больших доз b2-агонистов короткого действия.

Антихолинергические препараты - менее мощные бронходилататоры, чем b2-агонисты, и, как правило, начинают позже действовать.
М-холинергический препарат ипратропиума бромид (атровент) применяется в виде ингаляций. Он усиливает действие b2-агонистов при их совместном применении (комбинированные препараты фенотерола и ипратропиума).
Способ введения ингаляционный, в виде дозированных аэрозолей или растворов через небулайзер (см. ниже).

Комбинированный препарат беродуал, включающий беротек и атровент, применяется в виде ингаляций. Особенности лечебного действия беродуала; быстрое и продолжительное действие, отсутствие побочных эффектов.
Наиболее эффективен при сочетании бронхиальной астмы с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца.

Теофиллины. Эуфиллин (препарат короткого действия) применяется в таблетках и в инъекциях, препараты пролонгированного действия (теолонг, теопек и др.) - в таблетках.
Применение эуфиллина, особенно в/в введение, противопоказано при резко пониженном АД, ПТ и экстрасистолии, СН, особенно связанной с инфарктом миокарда, при наличии коронарной недостаточности и нарушениях ритма сердца.
Теофиллины пролонгированного действия применяют перорально.
Они уменьшают частоту ночных приступов, замедляют раннюю и позднюю фазу астматического ответа на воздействие аллергена.
Применение теофиллинов может вызвать серьезные осложнения.
Необходимо мониторировать содержание теофиллинов в плазме.
Антилейкотриеновые препараты. К этой группе относятся препараты, способные блокировать лейкотриеновые рецепторы (антагонисты лейкотриенов - зафирлукаст, монтелукаст) лекарственные соединения, ингибирующие синтез лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы - зилеутон и др.).
Эффективны при приеме внутрь, что облегчает точное соблюдение режима приема этих средств при длительном использовании.
Механизм действия антилейкотриеновых препаратов связан либо с угнетением синтеза всех лейкотриенов (зилеутон), либо с блокадой ЛТ-1 -рецепторов, что сопровождается уменьшением эффектов цистенил - лейкотриенов.
Клинически это проявляется нерезко выраженным расширением бронхов и уменьшением бронхоконстрикиии, слабым противовоспалительным эффектом. В основном, эти препараты показаны больным аспириновой бронхиальной астмой, хотя существуют данные, что их использование в качестве дополнительных средств позволяет снизить дозу ингаляционных глюкокортикоидов у больных бронхиальной астмой средней тяжести и тяжелой степени.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся, и в настоящее время нет сообщений о специфических побочных эффектох ингибиторов лейкотриенов.
В РФ в настоящее время из группы антилейкотриеновых препаратов доступен зофирлукаст (аколат).

Муколитические препараты.
Бромгексин - таблетки, сироп, раствор для ингаляций.
Особенности лечебного действия:
1) оказывает муколитическое и отхаркивающее действие:
2) снижает вязкость секрета бронхов;
3) способствует образованию сурфактанта.
Противопоказан при беременности, лактации.
Не рекомендуется при наличии язвенной болезни.

Бронхосан - комбинированное лекарство, включающее бромгексин и фитопрепараты. Противопоказания те же, что и для бромгексина.
Муколитические препараты особенно показаны при сочетании БА с хроническим бронхитом. При БА, как уже упоминалось выше, используется способ введения препаратов через небулайзер, поэтому остановимся специально на его характеристике.

Небулайзеры - это устройства для распыления лекарственных препаратов и их доставки в дыхательные пути.
Небулайзерная терапия позволяет вводить высокие дозы лекарственных средств, техника ингаляции проста.
Не требуется координировать вдох и ингаляцию.
Важно отсутствие пропеллентов, раздражающих дыхательные пути.
Различают 2 основных типа небулайзеров:
1. Ультразвуковые, в которых распыление достигается высокочастотной вибрацией пьезоэлектрических кристаллов. Они состоят из источника ультразвуковых колебаний и собственно распылителя (небулайзера). Большая часть образующихся в них частиц имеет крупные размеры и оседает в проксимальных дыхательных путях.
2. Струйные, в которых генерация аэрозоля осуществляется сжатым воздухом или кислородом. Они состоят из компрессора, который является источником потока газа, и небулайзерной камеры, где происходит распыление жидкости. Образующиеся капельки имеют размеры (1-5 мкм), оптимальные для проникновения в дистальные бронхи и альвеолы. Объем жидкости, рекомендуемой для распыления в большинстве небулайзеров, составляет 3-4 мл.
В необходимых случаях для его достижения к лекарственному препарату можно добавить физиологический раствор.
Скорость подачи газа в небулайзерах составляет 6-10 л/мин, время распыления - 5-10 мин.
Для лечения обострений в клинической практике, как правило, используются струйные небулайзеры.

Средства неотложной помощи.
К ним относятся препараты, которые быстро устраняют острый бронхоспазм и сопровождающие его симптомы.
Такими препаратами являются бронхолитики b2-агонисты и М-холинолитики), теофиллин (эуфиллин), системные глюкокортикоиды.
Ингаляционные b2-агонисты короткого действия.
Эта группа препаратов включает сальбутамол (альбутерол), фенотерол (беротек). Механизм действия, прежде всего, связан со стимуляцией b2-адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выброс медиаторов тучной клетки.

b-агонисты короткого действия рекомендуется использовать для купирования острых приступов бронхиальной астмы, а также для профилактики астмы физического усилия и эпизодической атопической (аллергической) бронхиальной астмы.
Применяют по одной ингаляции 1-4 раза в сут.
Побочные эффекты. Препараты этой группы обладают довольно большим количеством побочных эффектов, особенно, при частом использовании (более 4-х раз в сут).
Одним из серьезных побочных действий является тремор вследствие прямого действия препарата на b2-адренорецепторы скелетной мускулатуры.
Тремор чаше отмечается у больных пожилого и старческого возраста. Нередко наблюдается тахикардия либо в результате прямого действия на b-адренорецепторы предсердий, либо под влиянием рефлекторного ответа вследствие периферической вазодилятации через b2-рецепторы.
Более редкими и менее выраженными осложнениями являются гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность.

М-холинолитики.
Из этой группы препаратов чаще других используется ипратропиума бромид (атровент). Механизм бронхолитического действия атровента обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов, и ослабляется тонус блуждающего нерва.
Следует отметить, что атровент является менее мощным бронхолитиком, чем ингаляционные b2-агонисты, и обладает более медленным началом действия (через 30-60 мин после ингаляции).
Препарат рекомендуется использовать в качестве дополнительных бронходилатирующих средств у больных, принимающих высокие дозы ингаляционных глкжокортикостероидов, преимущественно у больных пожилого, старческого и младшего детского возраста по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день.
Нежелательных эффектов при использовании атровента немного; может развиться сухость во рту и появиться горький вкус.

Метилксантины: теофилллин, эуфиллин - играют вспомогательную роль в купировании приступов бронхиальной астмы и назначаются либо парентерально (внутривенно вводится 5-10 мл 2,4% раствора эуфиллина), либо перорально (200-300 мг), но этот способ введения менее эффективен.

Антибактериальная, противовирусная и антимикотическая терапия могут рассматриваться как этиотропное лечение для больных с инфекционным вариантом БА и доказанной активностью инфекционного возбудителя.
Назначение антимикробных средств больным бронхиальной астмой показано в следующих клинических ситуациях:
- при обострении инфекционно-зависимой бронхиальной астмы, развившемся на фоне острой пневмонии, обострении хронического гнойного бронхита;
- при наличии активных очагов инфекции в ЛОР-органах;
- больным гормонозависимой астмой, осложненной грибковым поражением дыхательных путей. Нетрадиционные методы лечения.

Хотя альтернативные и народные методы у многих больных бронхиальной астмой могут быть весьма популярны, однако их эффективность большей частью не доказана.
Поэтому необходимо дальнейшее изучение эффективности и механизмов действия таких методов, как акупунктура, гомеопатия, остеопатия и хиропрактика, спелеотерапия, дыхание по Бутейко и других.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) - метод лечения аллергических заболеваний причинно-значимыми аллергенами (аллерговакцинами), которые вводятся в организм в возрастающих дозах с целью снижения чувствительности больных к данным аллергенам при их естественной экспозиции. Наибольшее распространение АСИТ получила при атопической бронхиальной астме, аллергическом рините и анафилактических реакциях на ужаление перепончатокрылыми насекомыми.
В России АСИТ чаще всего проводится внутрижилищными (домашняя пыль, клеши домашней пыли) и/или пыльцевыми аллергенами.
Механизм АСИТ принципиально отличается от эффектов фармакотерапии благодаря воздействию на все этапы аллергического процесса включая собственно иммунологическую фазу - переключение иммунного ответа с Th-2 типа на Th-1 тип.
Этим обстоятельством обусловлено торможение как ранней, так и поздней фазы IgE-опосредованного воспаления, специфической и неспецифической бронхиальной гиперреактивности.
Максимальный лечебный эффект достигается на ранних стадиях заболевания и при длительном (3-5 лет) проведении АСИТ.
Для АСИТ необходим отбор больных БА и/или аллергическим ринитом по строгим критериям, что в значительной степени ограничивает широкое применение данного метода лечения.
Прежде всего, это должны быть больные с верифицированной igE-зависимой аллергией к неширокому спектру причинно-значимых аллергенов. Астма должна иметь хорошо контролируемое течение и невысокий уровень бронхиальной обструкции (OФВ1 >70% от должных значений).
АСИТ может проводиться только зарегистрированными в России стандартизованными лечебными формами аллергенов.
Метод предполагает высокую комплаентность пациента, который должен быть согласен на длительное (3-5 лет) и регулярное лечение.

Врачи общей практики должны помнить, что отбор больных для АСИТ с учетом показаний и противопоказаний, а также ее проведение осуществляют только врачи-аллергологи.
Нарушение этого принципа чревато рядом серьезных осложнений включая фатальные, что, к сожалению, имело место в некоторых странах.
Вместе с тем, своевременное консультирование пациентов с астмой и хроническим ринитом у аллерголога является необходимым условием раннего назначения АСИТ и повышения эффективности лечения и профилактики бронхиальной астмы.

Базисное лечение больных БА. В руководстве для врачей России по лечению бронхиальной астмы (формулярная система, 1999), основанном на Глобальной стратегии лечения и профилактики астмы, рекомендуемой ВОЗ (1995), в соответствии с приказом № 300 МЗ России от 1998 г. подробно описан ступенчатый метод лечения больных БА, который является базисным лечением.

Согласно этому методу, интенсивность терапии увеличивается по мере нарастания степени тяжести астмы.
Ступенчатый подход к терапии астмы рекомендуется из-за того, что наблюдается большое разнообразие вариантов тяжести течения астмы у различных людей и у одного и того же пациента в разные временные периоды. Цель этого подхода состоит в достижении контроля астмы с применением наименьшего количества препаратов.

Доза и кратность приема лекарств увеличиваются (ступень вверх), если течение астмы ухудшается, и уменьшается (ступень вниз), если течение астмы хорошо контролируется.
Ступенчатый подход также предполагает необходимость избегать или контролировать триггеры на каждой ступени.

Следует учитывать, что наименьшая тяжесть течения астмы представлена в Ступени 1, а наибольшая - в Ступени 4.

Ступень 1.
Рекомендован профилактический прием лекарств перед физической нагрузкой при необходимости (ингаляционные b2-агонисты, кромогликат, их комбинированные препараты или недокромил).
Альтернатива ингаляционным b2-агонистам короткого действия - антихолинергические препараты, пероральные b2-агонисты короткого действия или теофиллины короткого действия, хотя эти препараты начинают действие позднее и/или у них выше риск развития побочных эффектов.

Ступень 2.
Ежедневный длительный профилактический прием ингаляционных корти - костероидов 200-500 мкг, кромогликата натрия или недокромила, или теофиллинов пролонгированного действия. Если симптомы персистируют несмотря на начальную дозу ингаляционных кортикостероидов, и врач уверен в том, что больной правильно использует препараты, дозу ингаляционных препаратов беклометазона дипропионата или его эквивалента следует увеличить от 400-500 до 750-800 мкг в день. Возможной альтернативой увеличению дозы ингаляционных гормонов, особенно для контроля ночных симптомов астмы, следует считать добавление (к дозе по крайней мере 500 мкг ингаляционных кортикостеродов) бронходилататоров пролонгированного действия на ночь.

Ступень 3.
Ежедневно прием профилактических противовоспалительных препаратов для установления и поддержания контроля над астмой.
- Доза ингаляционных кортикостероидов должна быть на уровне 800-2000 мкг беклометазона дипропионата или его эквивалента.
Рекомендуется использовать ингалятор со спейсером.
- Бронходилататоры длительного действия могут быть назначены дополнительно к ингаляционным ГКС, особенно для контроля ночных симптомов. Можно применять теофиллины длительного действия, пероральные и ингаляционные b2-агонисты длительного действия. При назначении теофиллинов следует мониторировать концентрацию теофиллина длительного действия, обычный диапазон терапевтической концентрации 5-15 мкг на мл.
- Купировать симптомы следует b2-агонистами короткого действия или альтернативными препаратами.
- При более тяжелых обострениях следует проводить курс пероральных кортикостероидов.

Ступень 4.
Больным с тяжелым течением астмы полностью контролировать состояние не удается. Целью лечения становится достижение лучших возможных результатов: минимальное количество симптомов, минимальная потребность в b2-агонистах короткого действия, лучшие возможные показатели ПСВ, минимальный разброс ПСВ и минимальные побочные эффекты от приема препаратов.
Лечение обычно проводят с помощью большого количества контролирующих течение астмы препаратов.
Первичное лечение включает ингаляционные кортикостероиды в высоких дозах (от 800 до 2000 мкг в день беклометазона дипропионата или его эквивалента).
- Пероральные кортикостероиды постоянно или длительными курсами.
- Пролонгированные бронходилататоры в сочетании с высокими дозами ингаляционных глюкокортиковдов.
- Возможно применение антихолинергического препарата (ипратропиума бромид) или его фиксированной комбинации с b2-агонистом.
- Ингаляционные b2-агонисты короткого действия можно использовать при необходимости для облегчения симптомов, но частота их приема не должна превышать 3-4 раз в сут.

Метод оптимизации противоастматической терапии можно описать в виде блоков следующим образом.
Блок 1. Первый визит пациента к врачу, оценка степени тяжести, определение тактики ведения больного.
Если состояние больного требует экстренной помощи, то лучше его госпитализировать.
При первом визите точно установить степень тяжести сложно, так как для этого необходимы колебания ПСВ в течение недели, выраженность клинических симптомов. Обязательно следует учитывать объем проводимой терапии до первого визита к врачу. Продолжить терапию на период мони- торирования. При необходимости можно рекомендовать дополнительный
прием b2-агонистов короткого действия. Назначается вводный недельный период мониторирования, если у больного предположительно астма легкой или средней степени тяжести, не требующая экстренного назначения терапии в полном объеме. В противном случае необходимо проводить адекватное лечение и мониторировать больного в течение 2 нед. Пациент заполняет дневник клинических симптомов и регистрирует показатели ПСВ в вечерние и утренние часы.

Блок 2. Определение степени тяжести астмы и выбор соответствующего лечения осуществляются на основании классификации степеней тяжести БА. Предусматривает визит к врачу через неделю после первого визита, если не назначена терапия в полном объеме.

Блок 3. Двухнедельный период мониторирования на фоне проводимой терапии. Пациент, также как и во время вводного периода, заполняет дневник клинических симптомов и регистрирует показатели ПСВ.

Блок 4. Оценка эффективности терапии. Визит через 2 нед на фоне проводимой терапии. Ступень вверх. Увеличение объема терапии, если не удается достичь контроля астмы. Однако при этом следует учитывать, правильно ли больной принимает лекарства соответствующей ступени, и нет ли контакта с аллергенами или другими провоцирующими факторами. Контроль считается неудовлетворительным, если у больного отмечаются эпизоды кашля, свистящего или затрудненного дыхания, возникают более 3 раз в нед; симптомы появляются ночью или в ранние утренние часы; увеличивается потребность в использовании бронходилататоров короткого действия; увеличивается разброс показателей ПСВ.
Ступень вниз. Снижение поддерживающей терапии возможно, если астма остается под контролем не менее 3 мес. Это помогает снизить риск побочного действия и повышает восприимчивость больного к планируемому лечению. Уменьшать терапию следует «ступенчато», понижая или отменяя последнюю дозу или дополнительные препараты. Необходимо наблюдать за симптомами, клиническими проявлениями и показателями функции внешнего дыхания.
Таким образом, хотя БА - заболевание неизлечимое, вполне уместно ожидать, что у большинства больных течение заболевания можно и должно быть взято под контроль.
Важно также отметить, что подход к диагностике, классификации и лечению астмы с учетом тяжести ее течения позволяет создавать гибкие планы и специальные лечебные программы в зависимости от доступности противоастматических препаратов, системы регионального здравоохранения и особенностей конкретного больного.

Следует еще раз отметить, что одно из центральных мест в лечении астмы в настоящее время занимают образовательная программа больных и диспансерное наблюдение.
Важнейшие элементы лечения обострения БА. Обострение БА - это эпизоды прогрессивного нарастания одышки, кашля, появление свистящих хрипов и чувство нехватки воздуха и сдавлен ия грудной клетки или различные сочетания этих симптомов. Отмечается снижение ПСВ и ОФВ1, причем эти показатели более объективно отражают тяжесть обострения, чем выраженность клинических проявлений.

При обострении БА необходимо уведомить больного о ранних признаках обострения БА и способах самостоятельного начала терапии пациентом. Терапия включает ингаляционные b2-агонисты для быстрого уменьшения бронхиальной обструкции, прием системных кортикостероидов для лечения среднетяжелых и тяжелых обострений или для лечения пациентов при неэффективности ингаляционных b2-агонистов.

Для уменьшения гипоксемии назначается оксигенотерапия. Необходимо мониторирование эффективности терапии с помощью спирометрии и пикфлоуметрии.

Рассматриваются этапы купирования приступа, а также лечение (и предупреждение).
Начальный этап лечения. Ингаляционные b2-агонисты применяют по одной ингаляиии 1-4 раза в сут - фенотерол 1,0-4,0 мг, сальбутамол 5,0-10,0 мг; оксигенотерапия, если сатурация меньше 90%; системные кортикостероиды, если нет немедленного ответа на лечение или больной недавно принимал стероиды (до 6 мес), или приступ удушья тяжелый.
Легкий приступ удушья: на начальном этапе вводят b2-агонисты 3-4 раза в течение 1 ч. При хорошем ответе на начальную терапию (ответ на b2-агониты сохраняется в течение 4 ч, ПСВ более 80%) - продолжить прием b2-агонистов каждые 4 ч в течение 24-48 ч.
При неполном ответе в течение 1-2 ч (ПСВ 60-80%) - добавить перорально кортикостероиды, продолжить прием b2-агонистов каждые 4 ч в течение 24-48 ч.

При плохом ответе в течение 1 ч (ПСВ меньше 60%) - немедленно вызвать скорую помощь; госпитализация в клинику для оказания неотложной помощи.

Среднетяжелый приступ удушья: мониторинг состояния каждые 15-30 мин. На начальном этап дают b2-агонисты 3-4 раза в течение 1 ч или фенотерол 1 мг, сальбутамол 5 мг через небулайзер.
Кортикостероды перорально. Продолжить наблюдение в течение 1-3 ч, ожидая улучшения. При хорошем ответе (ПСВ более 70%, ответ на b2-агонисты сохраняется в течение 4 ч) оставить больного дома, продолжить прием b2-агонистов каждые 4 ч в течение 24-48 ч, пероральных стероидов.

При неполном ответе в течение 1-2 ч (ПСВ 50-70%, сохраняются симптомы астмы): рекомендовано продолжить прием b2-агониетов и ГКС, немедленная госпитализация в клинику.

При плохом ответе в течение 1 ч (выраженные клинические симптомы астмы - ОФВ1 или ПСВ 50-30% от должного или наилучшего для больного, рО2 меньше 60 мм. рт. ст., рСО2 больше 45 мм рт. ст.) - рекомендована срочная госпитализация.

В стационаре - ингаляционные b2-агонисты 5 мг через небулайзер с кислородом; добавить ингаляционные холинолитики (ипратропиум 0,5-1 мл либо их фиксированную комбинацию - фенотерол + ипратропиум 2-4 мл) через небулайзер; кортикостероиды 30-60 мг в пересчете на прелнизолон в течение суток или преднизолон (гидрокортизон, метилпреднизолон) 200 мг в/в каждые 6 ч; оксигенотерапия.

При угрожающем состоянии - проведение ИВЛ.
Тяжелый приступ удушья: мониторинг состояния каждые 15-30 мин.
На начальном этапе b2-агонисты ежечасно или постоянно через небулайзер; кортикостероды перорально или в/в; немедленная госпитализация. При хорошем ответе на начальную терапию (ОФВ1 или ПСВ более 70%, нет расстройств дыхания, ответ на b2-агонисты сохраняется в течение 4 ч) - продолжить прием b2-агонистов каждые 4 ч в течение 24-48 ч и пероральных стероидов.

При неполном ответе в течение 1-2 ч (ОФВ1 или ПСВ 50-70%, сохраняются симптомы астмы) - добавить перорально кортикостероиды (2 таблетки каждые 2 ч) из расчета 30-60 мг в сут в пересчете на преднизолон, продолжить прием b2-агонистов.

При плохом ответе в течение 1 ч (состояние больного расценивается как угрожающее, ОФВ1 или ПСВ 50-30% от должного или наилучшего для больного, рO2 меньше 60 мм рт. ст., рСO2 больше 45 мм рт. ст.) - срочная госпитализация в отделение интенсивной терапии; ингаляционные b2-агонисты до 5 мг через небулайзер с кислородом; добавить ингаляционные холинолитики (ипратропиум 0,5-1 мл, через небулайзер) кортикостероиды 30-60 мг в пересчете на преднизолон в течение суток, оксигенотерапия, при угрожающем состояний проведение ИВЛ.

Необходимо срочно госпитализировать больного в отделение интенсивной терапии для проведения интубации и ИВЛ.
Следует помнить, что любые седативные препараты не разрешены при обострении БА. Пациент остается в стационаре до прекращения ночных симптомов и до тех пор, пока ПСВ не достигает уровня более 75% от должного или наилучшего для больного.
Стероиды в дозе 30 мг или выше (в пересчете на преднизолон) перорально продолжают назначать в течение 3 сут после стабилизации состояния и показателей ФВД.

Лечение пероральными стероидами обычно продолжается 7-14 дней.
Перед выпиской из стационара больному следует обязательно назначить ингаляционную стероидную терапию на несколько месяцев.
Доза ингаляционных стероидов должна быть выше, чем до обострения («ступень вверх»). Показано наблюдение за состоянием больного амбулаторно.
Необходимо провести образовательный курс.
Для успешной терапии обострений бронхиальной астмы важно обеспечить врача «скорой помощи» и стационара спирометрами или пикфлоуметрами для определения ОФВ1 или ПСВ. Бригадам "скорой помощи", приемным отделениям клиник, пульмонологическим или аллергологическим стационарам необходимо иметь небулайзеры для ингаляций b2-агонистов и холинолитиков.

Теофиллины короткого действия (эуфиллин) не должны назначаться парентерально, если больной получает пролонгированные теофиллины.

1. Бета-2 адреномиметики

1.1 Бета-2 адреномиметики короткого действия:

Сальбутамол 90./44/6

(Вентолин 00238/16.01.95, Вентолин Легкое дыхание, Вентолин небулы П8242-011022. 06.04.99 Вентодиск 007978/25.11.96. Сальбен 95/178/11) Фенотерол (Беротек Н 011310/01-1999, 10.08.99) Тербуталин (Бриканил 00427/26.01.93) Гексопреналин (Ипрадол 002557/14.07.92)

1.2 Бета-2 адреномиметики длительного действия:

Кленбутерол (Спиропент 007200/28.05.96) Формотерол (Форадил 003315/10.09.93, Оксис 011262/21.07.99) Сальметерол (Серевент 006227/28.06.95, Сальметр 006936/21.12.95) Сальбутамол (Вольмакс 003100/28.06.93, Сальтос 94/294/9)

2. Метилксантины

2.1 Аминофиллин (Эуфиллин 72/631/8. 72/334/32; Аминофиллин 002301/10.12.91; 002365/27.01.92)

2.2 Теофиллин (Вентакс 006205/21.06.95, Спофиллин-ретард 007135/12.03.96; 007136/12.03.96, Эуфиллонг 002314/09.01.92, Теотард 008019/03.02.97, Теопек 88/677/5)

Ипратропиум бромид (Атровент 00943/22.09.93; 007175/04.04.96; 007655/22.07.96)

4. Комбинированные препараты:

бета-2 адреномиметик+ипратропиума бромид

фенотерол+ипратропуим бромид (Беродуал 01104/04.05.95)

бета-2 адреномиметик+кромоглициевая кислота

фенотерол+кромоглициевая кислота (Дитек 008030/25.02.97) сальбутамол+кромоглициевая кислота (Интал плюс 006261/11.07.95)

1. Бета-2 адреномиметик

1.1. Бета-2-адреномиметик короткого действия

Сальбутамол

(Вентолин, Вентолин небулы, Ветодиски, Вентолин Легкое дыхание, Сальбен) Фармакологическое действие

Сальбутамол является селективным агонистом бета-2-адренорецепторов, локализующихся в бронхах, миометрии, кровеносных сосудах В терапевтических дозах, действуя на бета-2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, оказывает выраженное бронхолитическое действие и незначительно влияет или вообще не влияет на бета-1-адренорецепторы миокарда

При ингаляционном пути введения, абсорбируется тканями легких, не подвергаясь метаболизму в легких попадает в кровоток. Препарат метаболизируется при «первом прохождении» через печень, а затем выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде или в виде фенольного сульфата

Бронхорасширяющий эффект наступает через 4-5 минут, максимальное действие — к 40-60 мин, период полувыведения — 3-4 часа, продолжительность действия составляет 4-5 часов Состав и форма выпуска

Препараты сальбутамола выпускаются в различных формах и с различными устройствами для доставки в дыхательные пути

Дозирующий аэрозольный ингалятор Вентолин содержит в одной дозе 100 мкг сальбутамола (в виде сальбутамола сульфата) Вентолин распыляется с помощью тетрафторэтана (норфлуран), который не относится к хлорфторуглеродам

Дозирующий ингалятор Вентолин Легкое Дыхание активируется дыханием, что облегчает ингаляцию, не требует синхронизации содержит в одной дозе 100 мкг сальбутамола (сальбутамола сульфата)

Вентолин Небулы (пластиковые ампулы) по 2,5 мл, содержащие в физиологическом растворе 2,5 мг сальбутамола (в виде сальбутамола сульфата) для ингаляции через небулайзер В состав препарата не входят консерванты и красители

Вентодиск — порошок для ингаляций по 200 мкг сальбутамола сульфата в 1 дозе в комплекте с дисковым ингалятором «Вентолин-Дискхалер»

Сальбен — сухой порошок для игаляций по 200 мкг, вводится с помощью индивидуального ингалятора циклохалера

Режим дозирования

Дозированный аэрозоль Вентолина, Вентолин Легкое дыхание, порошок Вентодиск, Сальбен применяются по 100-200 мкг (1 или 2 ингаляции), 3-4 раза в день

Вентолин Небулы необходимо применять под наблюдением специалистов с помощью специального ингалятора (небулайзера) Вентолин Небулы предназначен для применения в неразведенном виде только для ингаляций При необходимости длительного введения раствора сальбутамола (более 10 минут), препарат можно развести стерильным физиологическим раствором (дозы Вентолина для небулайзера даны в приложении 2)

Побочные эффекты

Сальбутамол может вызывать легкий тремор скелетной мускулатуры, который обычно наиболее выражен в руках, изредка возбуждение и повышение двигательной активности. В ряде случаев у 16 пациентов отмечается головная боль, расширение периферических сосудов и незначительное компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений У пациентов с предрасположенностью к развитию аритмий возможны нарушения сердечного ритма Ингаляционные препараты могут вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта и глотки

— Применение больших доз сальбутамола, также как других бета-2-агонистов может вызывать гипокалиемию, поэтому при подозрении на передозировку следует контролировать уровень калия в сыворотке крови

Как и другие агонисты бета-адренорецепторов, сальбутамол может вызывать обратимые метаболические изменения, например увеличение концентрации глюкозы в крови У пациентов с сахарным диабетом возможно развитие декомпенсации и в ряде случаев — развитие кетоацидоза

Фенотерол гидробромид (Беротек) Фармакологическое действие

Фенотерол — бета-2-адреностимулятор короткого действия Высокий бронхолитический эффект связан с селективностью к бета-2-адренорецепторам, а также активацией аденилатциклазы, накапливающаяся цАМФ расслабляет гладкую мускулатуру бронхов; вызывает стабилизацию мембран тучных клеток и базофилов (снижает высвобождение биологически активных веществ), улучшает мукоцилиарный клиренс; обладает токолитическим эффектом Состав и форма выпуска

Дозированный ингалятор Беротек Н (с бесфреоновым пропеллентом) — в 1 дозе 100 мкг фенотерола гидробромида

Раствор Беротека для небулайзернои терапии — в 1 мл раствора содержит 1,0 мг фенотерола гидробромида

Режим дозирования

а) Острый приступ бронхиальной астмы

В большинстве случаев для купирования симптомов достаточно одной ингаляционной дозы, если же в течение 5 минут облегчения дыхания не наступило, можно повторить ингаляцию

Если эффект отсутствует после двух ингаляций, и требуются дополнительные ингаляции, следует без промедления обратиться за медицинской помощью в ближайшую больницу

б) Профилактика астмы физического усилия

1-2 ингаляционные дозы за один прием, до 8 доз в день

с) Бронхиальная астма и другие состояния, сопровождающиеся обратимым сужением дыхательных путей

1-2 ингаляционные дозы на один прием, если потребуются повторные ингаляции, то не более 8 ингаляций в день

Детям дозированный аэрозоль Беротек Н следует назначать только по рекомендации врача и под контролем взрослых

Раствор для ингаляций назначается через небулайзер под строгим медицинским наблюдением (дозы Беротека для небулайзера даны в приложении 2)

Побочное действие

Как следствие передозировки могут отмечаться ощущения прилива крови к лицу, тремор пальцев рук, тошнота, беспокойство, сердцебиение, головокружение, повышение систолического артериального давления, снижение диастолического артериального давления, возбуждение и возможно экстрасистолы

Тербуталин (Бриканил) Фармакологическое действие

Тербуталин — селективный бета-2-агонист короткого действия. Бронхолитическое действие обусловлено стимуляцией бета-2-адренорецепторов;

уменьшением тонуса гладкомышечных клеток и расширением мускулатуры бронхов.

Состав и форма выпуска Дозирующий аэрозольный ингалятор Бриканил — в 1 дозе 250 мкг тербуталин сульфата Таблетки Бриканил — 1 таблетка содержит: тербуталин сульфат — 2.5 мг

Режим дозирования

Ингаляционно при помощи дозирующего ингалятора по 1-2 вдоха (0,25) каждые 6 часов. Доза для перорального применения 2,5 мг 3-4 раза в сутки.

Гексопреналин (Ипрадол) Фармакологическое действие

Ипрадол- селективный бета-2-агонист короткого действия — катехоламин собранный из двух норадреналиновых молекул связанных гексаметиленовым мостом. Общим для всех этих молекул является селективная бета-2 рецепторная аффинность.

Состав и форма выпуска:

Дозирующий аэрозольный ингалятор Ипрадол — 1 доза 200 мкг гексопреналин сульфата

Таблетки — 1 тб — 500 мкг гексопреналин сульфата.

Режим дозирования

Ипрадол в ингаляциях назначается детям старше 3 лет по 1 вдоху, с интервалом не менее 30 минут.

Ипрадол в таблетированной форме назначается детям с легкой и средне-тяжелой астмой, с нетяжелыми приступами затрудненного дыхания в дозе

3-6 мес 0,125мг(1/4тб) 1-2раза/сут

7-12 мес 0,125мг (1/4 тб) 1-Зраза/сут

1-3 года 0,125-0,25 мг (1/4-1/2 тб) 1-Зраза/сут

4-6 лет 0,25 мг (1/2 тб) 1-3 раза/сут

7-10 лет 0,5мг(1тб) 1-Зраза/сут Побочное действие

Среди побочных проявлений у детей раннего возраста редко наблюдается усиление возбудимости, раздражительность, нарушение сна, изменение ритма сна.

1.2. Бета-2-агонисты длительного действия

Сальметерол (Серевент, Сальметер) Фармакологическое действие

Селективный агонист бета-2-адренорецепторов пролонгированного действия. Начало действия через 5-10 мин с момента ингаляции с долговременным до 12 часов расширением бронхов. Сальметерол быстро гидроксилируется в печени, основная часть введенной дозы элиминируется в течение 72 часов.

Форма выпуска

Серевент Ротадиск — в виде круглых блистеров (ротадисков) из фольги с 4 расположенными по окружности ячейками с порошком. В одной ячейке находится доза 50 мкг сальметерола ксинафоата и лактоза в качестве наполнителя. Серевент Ротадиск используется со специальным устройством для ингаляций — «Серевент Дискхалер». Вся доза препарата попадает в дыхательные пути даже при очень малой скорости вдоха.

Дозирующий аэрозольный ингалятор Серевент содержит в одной дозе 25 мкг сальметерола ксинафоата.

Режим дозирования

Назначается детям старше 3-х лет по 25-50 мкг (1-2 вдоха) 2 раза в сутки.

Регулярное (2 раза в сутки) применение Серевента показано в тех случаях, когда у пациента существует необходимость в использовании ингаляционного бронхоспазмолитика короткого действия более 1 раза в сутки или в комбинации с ингаляционными кортикостероидами. Побочное действие

Возможно развитие парадоксального бронхоспазма, головная боль, тахикардия, тремор;

возможна гипокалиемия.

Сальбутамол пролонгированного действия (Вольмакс, Сальтос) Фармакологическое действие

Пролонгированное действие агониста бета-2-адренорецепторов, обусловлено осмотически управляемым механизмом постепенного высвобождения лекарственного вещества из ядра таблетки в течение 9-12 часов.

Форма выпуска

Вольмакс — таблетки по 4 мг и 8 мг сальбутамола сульфата.

Сальтос — таблетки по 7,23 мг сальбутамола сульфата.

Режим дозирования

Детям в возрасте 3-12 лет по 4 мг 2 раза в день Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, не раскусывая и не разжевывая. Старше 12 лет — доза принеобходимости может быть повышена до 8 мг 2 раза в день.

Формотерол (Форадил,0ксис) Фармакологическое действие

Селективный бета-2-адреномиметик. Начало бронхоспазмолитического действия после ингаляции через 1-3 мин, терапевтический эффект сохраняется в течение 12 часов. Активное вещество и его метаболиты ^полностью элиминируются из организма. Фармакокинетические характеристики формотерола для приема внутрь и в ингаляциях во многом сходны.

Состав и форма выпуска Дозирующий ингалятор Оксис в торбухалере — 1 доза содержит: формотерол фумарат — 4,5-9 мкг. Форадил — порошок для ингаляций в капсулах — 1 капсула содержит: формотерол фумарат — 12 мкг

Режим дозирования Детям 5 лет и старше назначают 1-2 раза в сут.

Кленбутерол (Спиропент) Фармакологическое действие

Спиропент селективный бета-2-агонист. Отличается длительным биологическим полураспадом и быстрой и полной абсорбцией при пероральном применении. Оказывает действие после приема в течение 10-12 часов.

Состав и форма выпуска

Таблетки — 1 тб содержит 0.02 мг хлоргидрата кленбутерола

Сироп — в 5 мл 0,005 мг хлоргидрата кленбутерола

Режим дозирования

Таблетки назначаются детям старше 12 лет и взрослым по 1 тб (0,02 мг 2 раза/сут. При длительной терапии доза может быть уменьшена до 0,02 мг/сут.

Детям до 12 лет доза спиропента составляет 0,0012 мг/кг массы тела.

Спиропент в сиропе назначается детям:

6-12 лет 15 мл (0,015 мг) 2 раза/сут.

4-6 лет 10 мл (0,01 мг) 2 раза/сут.

2-4 лет 5 мл (0,005 мг) 3 раза /сут.

младше 2 лет 5 мл (0,005 мг) 2 раза/сут.

Побочное действие

Спиропент может вызывать тремор пальцев рук, редко возбуждение, тахикардию, экстрасистолы.

2.Метилксантины

2.1 Эуфиллин, Аминофилин Фармакологическое действие

Метилксантины оказывают выраженное бронхолитическое действие, улучшают сокращение диафрагмы, увеличивают мукоцилиарный клиренс, уменьшают легочное сосудистое сопротивление, оказывают положительное инотропное и умеренное диуретическое действие. Тео-филлины тормозят освобождение из тучных клеток медиаторов аллергии, стимулируют ЦНС, дыхательный центр, усиливают выделение адреналина надпочечниками. Действие препаратов обусловлено ингибированием фосфодиэстеразы и, как следствие увеличением накопления в тканях циклического аденозинмонофосфата. Клинический эффект зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. При пероральном приеме теофиллин быстро и полно всасывается, однако биодоступность зависит от лекарственной формы препарата. Основным путем элиминации теофиллина является его биотрансформация в печени, 10% неизмененного препарата выводится с мочой.

Форма выпуска

Раствор эуфиллина — для внутривенного введения — 10 мл 2,4 % в ампуле

Таблетки эуфиллина — 1 таблетка содержит — 150 мг

Режим дозирования

Нагрузочная доза при в\в введении составляет 4,5-5 мг/кг в течение 20-30 минут. В последующем эуфиллин может вводиться при непрерывной инфузии в дозе 0,6-0,8 мг/кг/час или дробно в соответствующих дозах через каждые 4-5 часов под контролем концентрации теофиллина в крови.

Пероральная суточная доза в среднем составляет 7-10 мг/кг. Побочное действие

Беспокойство, нарушение сна, головная боль, тремор, тошнота, рвота, диарея, сердцебиение, нарушение ритма.

2.2 Теофиллин пролонгированного действия

Высвобождение теофиллина из лекарственных форм пролонгированного действия происходит таким образом, что концентрация поддерживается в терапевтических границах (8-15 мг/л) в течение почти всех суток с плавным максимумом в ночные и ранние утренние часы

Форма выпуска Теопэк — таблетки -1 таблетка — 100, 200, 300 мг теофиллина безводного Ретафил — таблетки -1 таблетка — 200, 300 мг теофиллина безводного Теотард — капсулы -1 капсула — 200, 350, 500 мг теофиллина безводного Эуфилонг — капсулы — 1 капсула — 250, 375 мг теофиллина безводного. Вентакс — капсулы по 100, 200, 300 мг теофиллина безводного теофиллина безводного Спорофиллин-ретард — таблетки по 100, 250 мг теофиллина безводного

Режим дозирования

Суточная доза детям 6-8 лет составляет 200-400 мг за 1-2 приема, 8-12 лет 400-600 мг, старше 12 лет 600-800 мг

Побочное действие

Ощущение сердцебиения, аритмии, беспокойство, возбуждение, тремор, расстройство сна, головная боль, тошнота, рвота, диаррея

3. Блокаторы М-холинорецепторов

Ипратропиум бромид (АТРОВЕНТ) Фармакологическое действие

Активным веществом является ипратропиума бромид — конкурентный антагонист нейроме-диатора ацетилхолина Атровент блокирует рецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева и подавляет рефлекторную бронхоконтрикцию, предотвращает опосредованную ацетилхолином стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва при воздействии различных факторов Атровент оказывает как профилактический так и бронхолитический эффект, вызывает уменьшение секреции бронхиальных желез

Действие препарата проявляется через 25-50 минут после ингаляции, достигает максимума к концу 1 часа и сохраняется в течение 6-8 часов

Состав и форма выпуска

Дозирующий аэрозольный ингалятор, 1 доза — 20 мкг ипратропиума бромида

Раствор для ингаляций 1 мл (20 кап) — 250 мкг ипратропиума бромида Режим дозирования

Дозирующий аэрозоль — по 1-2 ингаляции 3-4 раза /сут

Раствор для ингаляций через небулайзер (приложение 2) Побочное действие

Системные эффекты неизвестны, в отдельных случаях может появиться сухость во рту, при попадании в глаза, легкие обратимые нарушения аккомодации.

4. Комбинированные препараты

Бета-2 адреномиметик+ипраторопиума бромид (БЕРОДУАЛ) Фармакологическое действие

Беродуал — комбинированный бронхолитический препарат, в состав которого входят фенотерол (бета-2-агонист) и ипратропиума бромид — блокатор М-холинорецепторов. Ипратропиума бромида блокирует холинергические рецепторы, бета-2-агонист вызывает стимуляцию бета-рецепторов гладкомышечных клеток и быструю бронходилятацию Комбинация веществ с разным механизмом действия потенцирует бронхолитический эффект и увеличивает его продолжительность Состав и форма выпуска

Дозирующий аэрозольный ингалятор Беродуал — 1 доза содержит 50 мкг фенотерола и 20 мкг ипратропиума бромида

Раствор для ингаляций Беродуал — 20 мл во флаконе для небулайзерной терапии’ 1 мл (20 капель) содержит 500 мкг фенотерола и 250 мкг ипратропиума бромида Режим дозирования

Дозирующий аэрозоль Беродуала назначается детям старше 3 лет по 1 -2 дозы 3 раза в сутки (до 8 доз с сут).

Раствор Беродуала для небулайзера (приложение 2)

Побочное действие

Побочные эффекты незначительны При относительной или абсолютной передозировке возможен тремор пальцев, ощущение сердцебиения, связаные с наличием в препарате фенотерола В отдельных случаях сухость во рту, легкие и обратимые нарушения аккомодации, связанные с наличием в препарате ипратропиума бромида

Бета-2 адреномиметик+кромоглициевая кислота (Дитек) Фармакологическое действие

Комбинированный препарат с бронхолитическим и противоаллергическим действием. Предупреждает и устраняет бронхоспазм, улучшает функцию мерцательного эпителия, препятствуя дегрануляции тучных клеток и выделению из них биологически активных веществ.

Состав и форма выпуска

Дозирующий аэрозольный ингалятор — 1 ингаляционная доза содержит фенотерол гидробромид — 50 мкг и кромогликат динатрия — 1 мг

Режим дозирования Дети 4-6 лет по 1 дозе 4 раза в сутки. Дети старше 6-ти лет’ по 2 ингаляционных дозы 4 раза в сутки

Побочное действие Возможны тремор пальцев, ощущение сердцебиения, беспокойство

Бета-2 адреномиметик+кромоглициевая кислота (Интал плюс) Фармакологическое действие

Кромогликат натрия предупреждает бронхоспазм, препятствуя дегрануляции тучных клеток и выделения из них биологически активных веществ Сальбутамол — бета-адреномиметик с преимущественным влиянием на бета-2-рецепторы, оказывает бронхорасширяющие действие

Состав и форма выпуска

Дозирующий аэрозольный ингалятор — 1 доза содержит кромогликат натрия — 1 мг, сальбутамол — 100 ми-Режим дозирования

Детям с 6 лет 1-2 ингаляции 4 раза в сутки. В более тяжелых случаях или при контакте с аллергеном возможно увеличение дозы до 6-8 ингаляций в сутки.

Побочное действие

Возможны першение в горле, кашель, бронхоспазм, головная боль, преходящие судороги мышц, крайне редко ангионевротический отек, артериальная гипотензия, коллапс.

(Visited 221 times, 1 visits today)

Бета-агонисты

Бета-адреномиметики (син. бета-адреностимуляторы, бета-агонисты, β-адреностимуляторы, β-агонисты). Биологические или синтетические вещества, вызывающие стимуляцию β-адренергических рецепторов и оказывающие значительное влияние на основные функции организма. В зависимости от способности связываться с разными подтипами β-рецепторов выделяют β1- и β2-адреномиметики.

Физиологическая роль β-адренорецепторов

К кардиоселективным β1-блокаторам причисляют талинолол (Корданум), ацебутолол (Сектраль) и целипролол.

Прменение бета-адреномиметиков в медицине

Неселективные β1-, β2-адреномиметики изопреналин и орципреналин применяются коротким для улучшения атриовентрикулярной проводимости и учашения ритма при брадикардиях

β1-адреномиметики : дофамин и добутамин используют для стимуляции силы сердечных сокращений при острой сердечной недостаточности, вызванной инфарктом миокарда , миокардитом или другими причинами.

β2-адреномиметики короткого действия , такие как фенотерол, сальбутамол и тербуталин применяют в виде дозированных аэрозолей для купирования приступа удушья при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и других бронхообструктивных синдромах. Внутривенно фенотерол и тербуталин применяют для снижения родовой деятельности и при угрозе выкидыша .

β2-адреномиметики длительного действия сальметерол используется для профилактики, а формотерол и для профилактики, и для купирования бронхоспахма при бронхиальной астме и ХОБЛ в виде дозированных аэрозолей. Они часто комбинируются в одном аэрозоле с ингаляционными глюкокортикостероидами для лечения астмы и ХОБЛ.

Побочные эффекты бета-адреномиметиков

При применении ингаляционных бета-адреномиметиков наиболее часто встречаются тахикардия и тремор. Иногда - гипергликемия, возбуждение ЦНС, снижение артериального давления. При парентеральном применении все эти явления имеют более выраженный характер.

Передозировка

Характеризуется падением артериального давления, аритмиями, снижением фракции выброса, спутанностью сознания и др.

Лечение - применение бета-блокаторов, антиаритмических средств и др.

Применение β2-адреномиметиков у здоровых людей на время повышает устойчивость к физической нагрузке, так как они "держат" бронхи в расширенном состоянии и способствуют скорейшему "открытию второго дыхания". Нередко этим пользовались профессиональные спортсмены, в частности, велосипедисты. Следует отметить, что в краткосрочном периоде β2-адреномиметики действительно повышают толерантность к физическим нагрузкам. Но их бесконтрольное употребление, как и любого допинга, может оказать непоправимый вред здоровью. К β2-адреномиметикам развивается привыкание (чтобы "держать раскрытыми" бронхи приходится постоянно повышать дозу). Повышение дозы приводит к аритмиям и риску остановки сердца.

Для цитирования: Синопальников А.И., Клячкина И.Л. b2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы // РМЖ. 2002. №5. С. 236

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

Введение

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое - симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе - противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) .

Терапия бронхиальной астмы (БА) может быть условно разделена на два основных направления. Первое - симптоматическая терапия, быстро и эффективно купирующая бронхоспазм, ведущий клинический симптом БА. Второе - противовоспалительная терапия, способствующая модификации главного патогенетического механизма заболевания, а именно, воспаления слизистой дыхательных путей (ДП) .

Центральное место среди средств симптоматического контроля БА, очевидно, занимают b 2 -агонисты, характеризующиеся выраженной бронхолитической активностью (и бронхопротективным действием) и минимальным числом нежелательных побочных явлений при их правильном использовании.

Краткая история b 2 -агонистов

История применения b -агонистов в XX веке - это последовательная разработка и внедрение в клиническую практику лекарственных средств со все более возрастающей b 2 -адренергической селективностью и увеличивающейся продолжительностью действия.

Впервые симпатомиметик адреналин (эпинефрин) был использован в лечении больных БА в 1900 г. . Поначалу адреналин широко применялся как в инъекционной форме, так и в виде ингаляций. Однако неудовлетворенность врачей кратковременностью действия (1-1,5 ч), большим количеством негативных побочных эффектов препарата явилась стимулом к дальнейшему поиску более «привлекательных» лекарственных средств.

В 1940 г. появился изопротеренол - синтетический катехоламин. Он разрушался в печени так же быстро, как и адреналин (при участии фермента катехол-о-метилтрансферазы - КОМТ), и поэтому характеризовался небольшой продолжительностью действия (1-1,5 ч), а образующиеся в результате биотрансформации изопротеренола метаболиты (метоксипреналин) обладали b -адреноблокирующим действием. В то же время изопротеренол был свободен от таких нежелательных явлений, присущих адреналину, как головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др. Изучение фармакологических свойств изопротеренола привело к установлению гетерогенности адренорецепторов . По отношению к последним адреналин оказался универсальным прямым a -b -агонистом, а изопротеренол - первым короткодействующим неселективным b -агонистом .

Первым селективным b 2 -агонистом стал появившийся в 1970 г. сальбутамол , характеризовавшийся минимальной и клинически незначимой активностью в отношении a - и b 1 -рецепторов. Он по праву приобрел статус «золотого стандарта» в ряду b 2 -агонистов. За сальбутамолом последовало внедрение в клиническую практику других b 2 -агонистов (тербуталин, фенотерол и др.). Эти препараты оказались столь же эффективны в качестве бронхолитиков, как и неселективные b -агонисты, поскольку бронхолитический эффект симпатомиметиков реализуется только через b 2 -адренорецепторы. Вместе с тем b 2 -агонисты демонстрируют существенно менее выраженное стимулирующее воздействие на сердце (батмотропное, дромотропное, хронотропное) по сравнению с b 1 -b 2 -агонистом изопротеренолом .

Некоторые различия в селективности b 2 -агонистов не имеют серьезного клинического значения. Большая частота нежелательных кардиоваскулярных эффектов при приеме фенотерола (по сравнению с сальбутамолом и тербуталином) может быть объяснена большей эффективной дозой препарата и, отчасти, более быстрой системной абсорбцией. У новых препаратов сохранилось быстродействие (наступление эффекта в первые 3-5 минут после ингаляции), характерное для всех предшествующих b -агонистов при заметном увеличении продолжительности их действия до 4-6 часов (менее выраженном при тяжелой БА). Это улучшало возможности контроля за симптомами БА в течение дня, но «не спасало» от ночных приступов .

Появившаяся возможность приема отдельных b 2 -агонистов внутрь (сальбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) в некоторой степени решала проблему контроля ночных приступов БА. Однако необходимость принимать значительно более высокие дозы (почти в 20 раз больше, чем при ингаляционном применении) способствовала появлению нежелательных явлений, связанных со стимуляцией a - и b 1 -адренорецепторов. Кроме того, была выявлена и более низкая терапевтическая эффективность этих препаратов .

Значительно изменило возможности терапии БА появление пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов - сальметерола и формотерола. Первым появился на рынке сальметерол - высокоселективный b 2 -агонист, демонстрирующий продолжительность действия, по крайней мере, в течение 12 часов, но с медленным началом действия. Вскоре к нему «присоединился» формотерол , также являющийся высокоселективным b 2 -агонистом с 12-часовым действием, но со скоростью развития бронходилатационного эффекта, аналогичной таковой сальбутамола . Уже в первые годы применения пролонгированных b 2 -агонистов было отмечено, что они способствуют урежению обострений БА, уменьшению количества госпитализаций, а также снижению потребности в ингаляционных кортикостероидах (ИГКС).

Наиболее эффективным путем введения лекарственных препаратов при БА, в том числе и b 2 -агонистов, признан ингаляционный. Важными преимуществами этого пути являются возможность непосредственной доставки лекарственных препаратов к органу-мишени (что в значительной степени обеспечивает быстродействие бронходилататоров) и минимизация нежелательных эффектов. Из известных в настоящее время средств доставки наиболее часто используются дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ), реже дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) и небулайзеры. Пероральные b 2 -агонисты в виде таблеток или сиропов применяются крайне редко, главным образом как дополнительное средство при частых ночных симптомах БА или высокой потребности в ингаляционных короткодействующих b 2 -агонистах у больных, получающих высокие дозы ИГКС (эквивалентные 1000 мкг беклометазона в сутки и более) .

Механизмы действия b 2 -агонистов

b 2 -агонисты вызывают бронходилатацию в первую очередь в результате непосредственной стимуляции b 2 -адренорецепторов гладких мышц ДП. Доказательства этого механизма были получены как in vitro (при воздействии изопротеренола происходило расслабление бронхов человека и отрезков легочной ткани), так и in vivo (быстрое падение сопротивления ДП после ингаляций бронхолитика) .

Стимуляция b -адренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G-протеином (рис.1), под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации специфической киназы (протеинкиназы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «открываются» большие кальций-активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Нужно сказать, что b 2 -агонисты могут связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ .

Рис.1. Молекулярные механизмы, участвующие в бронходилатационном эффекте b 2 -агонистов (объяснения в тексте). К Са - большой кальцийактивируемый калиевый канал; АТФ - аденозинтрифосфат; цАМФ - циклический аденозин-3,5-моносфат

b 2 -агонисты рассматриваются как функциональные антагонисты, обусловливающие обратное развитие бронхоконстрикции вне зависимости от имевшего место констрикторного воздействия. Это обстоятельство представляется чрезвычайно важным, поскольку многие медиаторы (медиаторы воспаления и нейротрансмиттеры) обладают бронхоконстрикторным действием.

В результате воздействия на b -адренорецепторы, локализующиеся в различных отделах ДП (табл. 1), выявляются дополнительные эффекты b 2 -агонистов, которые объясняют возможность профилактического использования препаратов. В их числе угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов), угнетение холинергической передачи (уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции), модуляция продукции слизи подслизистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 2).

Рис. 2. Прямой и непрямой бронходилатационный эффект b 2 -агонистов (объяснения в тексте). Э - эозинофил; ТК - тучная клетка; ХН - холинергический нерв; ГмК - гладкомышечная клетка

Согласно микрокинетической диффузионной теории G.Andersen , продолжительность и время начала действия b 2 -агонистов связаны с их физико-химическими свойствами (в первую очередь липофильностью/гидрофильностью молекулы) и особенностями механизма действия. Сальбутамол - гидрофильное соединение. Попадая в водную среду внеклеточного пространства, он быстро проникает в «сердцевину» рецептора и после прекращения связи с ним удаляется путем диффузии (рис. 3). Сальметерол , созданный на основе сальбутамола, высоко липофильный препарат, быстро проникает в мембраны клеток дыхательных путей, выполняющих функцию депо, и затем медленно диффундирует через мембрану рецептора, обусловливая его длительную активацию и более позднее начало действия. Липофильность формотерола меньше, чем у сальметерола, поэтому он образует депо в плазматической мембране, откуда диффундирует во внеклеточную среду и затем одновременно связывается с b -адренорецептором и липидами, что обусловливает и быстроту наступления эффекта, и увеличение его продолжительности (рис. 3). Продолжительный эффект сальметерола и формотерола объясняется их способностью длительное время находиться в бислое клеточных мембран гладкомышечных клеток в непосредственной близости от b 2 -адренорецепторов и взаимодействовать с последними.

Рис. 3. Механизм действия b 2 -агонистов (объяснения в тексте)

При исследовании in vitro спазмированная мышца расслабляется быстрее при добавлении формотерола, нежели сальметерола. Это подтверждает то, что сальметерол является частичным агонистом b 2 -рецепторов относительно формотерола .

Рацематы

Селективные b 2 -агонисты представляют из себя рацемические смеси (50:50) двух оптических изомеров - R и S. Установлено, что фармакологическая активность R-изомеров в 20-100 раз выше, чем S-изомеров. Показано, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика. В то же время S-изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности ДП, усиление бронхоспазма, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется. Недавно был создан новый препарат, содержащий только R-изомер (левалбутерол ). Он существует пока только в растворе для небулайзеров и имеет лучший терапевтический эффект, чем рацемический сальбутамол , так как эквивалентный эффект левалбутерол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси (нет противодействующего S-изомера, уменьшено и количество нежелательных явлений) .

Селективность b 2 -агонистов

Цель применения селективных b 2 -агонистов состоит в том, чтобы обеспечить бронходилатацию и при этом избежать нежелательных явлений, индуцируемых стимуляцией a - и b 1 -рецепторов. В большинстве случаев умеренное применение b 2 -агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Однако селективность не может полностью устранить риск их развития, и тому есть несколько объяснений.

Прежде всего, селективность к b 2 -адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация a - и b 1 -адренорецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня. Дозозависимый эффект b 2 -агонистов необходимо учитывать при лечении обострений БА, особенно жизнеугрожающих состояний, когда повторные ингаляции в течение короткого времени (нескольких часов) в 5-10 раз превышают допустимую суточную дозу.

b 2 -рецепторы широко представлены в ДП (табл. 1). Плотность их увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов, а у больных БА плотность b 2 -рецепторов в дыхательных путях выше, чем у здоровых. Многочисленные b 2 -адренорецепторы найдены на поверхности тучных клеток, нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов . И в то же время b 2 -рецепторы находят в разнообразных тканях и органах, особенно в левом желудочке, где они составляют 14% всех b -адренорецепторов, и в правом предсердии - 26% всех b -адренорецепторов . Стимуляция этих рецепторов может привести к развитию нежелательных явлений, включая тахикардию, трепетание предсердий и ишемию миокарда. Стимуляция b 2 -рецепторов скелетных мышц может вызвать мышечный тремор. Активация больших калиевых каналов может способствовать развитию гипокалиемии и, как следствие этого - удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, в т.ч. фатальным. При системном введении больших доз препаратов могут наблюдаться метаболические эффекты (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) .

При стимуляции сосудистых b 2 -рецепторов развивается вазодилатация и возможно снижение диастолического артериального давления. Особенно выражены нежелательные кардиальные эффекты в условиях тяжелой гипоксии во время обострений БА - увеличение венозного возврата (особенно в положении ортопноэ) может вызвать развитие синдрома Bezold-Jarisch с последующей остановкой сердца .

Связь между b 2 -агонистами и воспалением в ДП

В связи с широким использованием b 2 -агонистов короткого действия, а также внедрением в клиническую практику пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов стал особенно актуальным вопрос о том, обладают ли эти препараты противовоспалительным действием. Несомненно, противовоспалительным эффектом b 2 -агонистов, способствующим модификации острого воспаления бронхов, можно считать угнетение высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и уменьшение проницаемости капилляров. В то же время при биопсии слизистой бронхов больных БА, регулярно принимающих b 2 -агонисты, было установлено, что число клеток воспаления, в т.ч. и активированных (макрофаги, эозинофилы, лимфоциты) не уменьшается .

При этом теоретически регулярный прием b 2 -агонистов может даже привести к усугублению воспаления в ДП. Так, обусловливаемая b 2 -агонистами бронходилатация позволяет осуществить более глубокий вдох, результатом чего может стать более массивная экспозиция аллергенов.

Кроме того, регулярное применение b 2 -агонистов может маскировать развивающееся обострение, тем самым задерживая начало или усиление истинной противовоспалительной терапии.

Потенциальный риск использования b 2 -агонистов

Толерантность

Частое регулярное применение ингаляционных b 2 -агонистов может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. Чрезмерно интенсивная стимуляция b -адренорецепторов способствует развитию десенситизации (уменьшению чувствительности рецепторов в результате разобщения рецептора с G-протеином и аденилатциклазой) . При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки («down»-регуляция). Нужно отметить, что b -рецепторы гладких мышц ДП имеют довольно значительный резерв и поэтому они более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину - нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту b 2 -агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.

Уменьшение бронхопротективного действия b 2 -агонистов при их регулярном, частом применении в равной степени касается и короткодействующих, и пролонгированных препаратов даже на фоне базисной терапии ингаляционными кортикостероидами. В то же время речь идет не о полной потере бронхопротекции, а о небольшом снижении ее первоначального уровня. H.J.van der Woude et al. установили, что на фоне регулярного применения больными БА формотерола и сальметерола бронхолитический эффект последних не снижается, бронхопротективное действие оказывается выше у формотерола, но при этом значительно меньше выражено бронхолитическое действие сальбутамола.

Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Это обстоятельство объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения b 2 -агонистов .

Индивидуальную вариабельность ответа на b 2 -агонисты и развития толерантности к их бронходилатирующему эффекту многие исследователи связывают с генетическим полиморфизмом генов. Ген b 2 -адренорецепторов локализуется на 5q хромосоме. Существенное влияние на течение БА и эффективность лечения оказывает изменение аминокислотной последовательности b 2 -адренорецепторов, в частности, перемещение аминокислот в 16 и 27 кодонах. Влияние полиморфизма генов не распространяется на вариабельность бронхопротективного эффекта. Справедливости ради надо отметить, что эти данные подтверждаются не во всех работах .

b 2 -агонисты и смертность больных БА

Серьезные сомнения в безопасности ингаляционных b -агонистов возникли в 60-х годах ХХ столетия, когда в ряде стран, в том числе Англии, Австралии, Новой Зеландии разразилась «эпидемия смертей» среди больных БА . При этом высказывалось предположение о связи между терапией симпатомиметиками и увеличением смертности от БА. Причинно-следственные взаимоотношения между применением b -агонистов (изопротеренола) и возросшей смертностью тогда не были установлены, а по результатам ретроспективных исследований доказать их было практически невозможно. Связь же между приемом фенотерола и повышением смертности от БА в Новой Зеландии в 80-е годы удалось доказать, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался в случаях фатальной БА, по сравнению с хорошо контролируемым заболеванием. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшей с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b 2 -агонистов). В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования в Канаде, ставившего своей целью изучить возможную связь между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами . Было показано, что возрастание частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b 2 -агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались.

В то же время связь между высокодозной терапией b 2 -агонистами и увеличением смертности от БА надежно доказать не удается, поскольку больные с более тяжелой и плохо контролируемой БА чаще прибегают к помощи высоких доз b 2 -агонистов и, напротив, реже - к помощи эффективных противовоспалительных лекарственных средств. Кроме того, высокие дозы b 2 -агонистов маскируют признаки нарастающего фатального обострения БА .

Режим дозирования

Ингаляционные короткодействующие b 2 -агонисты

Не вызывает сомнений тот факт, что ингаляционные короткодействующие b 2 -агонисты являются препаратами выбора для ситуационного симптоматического контроля БА , а также для предупреждения развития симптомов астмы физического усилия (АФУ). Регулярное же применение ингаляционных b -агонистов может привести к утрате адекватного контроля над течением заболевания. Так, в исследовании, проведенном M.R. Sears et al. в Новой Зеландии , изучались бронхиальная гиперреактивность, утренняя ПСВ, ежедневные симптомы и потребность в ИГКС у пациентов, использующих b 2 -агонисты «по требованию», по сравнению с больными, применяющими фенотерол регулярно 4 раза в день. В группе больных с регулярным приемом фенотерола наблюдался плохой контроль над симптомами БА, кроме того, отмечались более частые и тяжелые обострения по сравнению с группой больных, применяющих b 2 -агонисты «по требованию» в течение полугода. У последних же наблюдались улучшение показателей функции внешнего дыхания, утренней ПСВ, снижение ответа на бронхопровокационную пробу с метахолином. Повышение гиперреактивности бронхов на фоне регулярного приема короткодействующих b 2 -агонистов, скорее всего, связано с наличием S-энантомеров в рацемической смеси препарата .

В отношении сальбутамола подобные закономерности установить не удалось, хотя, как и в случае с фенотеролом, его регулярный прием сопровождался незначительным возрастанием бронхиальной гиперреактивности. Имеются отдельные доказательства того, что регулярное применение сальбутамола сопровождается возрастанием частоты эпизодов АФУ и увеличением выраженности воспаления в ДП .

Короткодействующие b 2 -агонисты должны использоваться (в т.ч. и в рамках монотерапии) только «по требованию». Маловероятно, что обычно рекомендуемый режим дозирования b 2 -агонистов «по требованию» может ухудшить контроль над течением БА, однако при использовании высоких доз препарата ухудшение контроля становится реальным. Более того, многие больные становятся особенно чувствительными к агонистам при наличии полиморфизма b 2 -адренорецепторов, что обусловливает более быстрое ухудшение контроля . Связь, установленная между повышением риска смерти у больных БА и применением высоких доз ингаляционных b 2 -агонистов, отражает лишь степень тяжести заболевания. Возможно также, что высокие дозы ингаляционных b 2 -агонистов оказывают вредоносное воздействие на течение БА . Больные, получающие высокие дозы b 2 -агонистов (более 1,4 баллончика аэрозоля в месяц), безусловно, нуждаются в эффективной противовоспалительной терапии, в т.ч. и с целью уменьшения дозы b 2 -агонистов . При увеличении потребности в бронходилататорах (чаще трех раз в неделю) показано дополнительное назначение противовоспалительных препаратов, а при употреблении b 2 -агонистов более 3-4 раз в день для купирования симптомов - увеличение их дозы.

Прием короткодействующих b 2 -агонистов с целью бронхопротекции также ограничивается «разумными пределами» (не более 3-4 раз в сутки). Бронхопротективные свойства b 2 -агонистов позволяют многим высококвалифицированным спортсменам, страдающим БА, выступать в соревнованиях международного уровня (правила позволяют использовать короткодействующие b 2 -агонисты для профилактики АФУ при условии, что заболевание врачебно верифицировано). Так, например, на Олимпийских играх 1984 г. в Лос-Анджелесе принимали участие 67 спортсменов с АФУ, из которых 41 получил медали разного достоинства . Известно, что пероральные b 2 -агонисты способствуют повышению работоспособности за счет увеличения мышечной массы, белкового и липидного анаболизма, психостимуляции . В исследовании С.Goubart et al. было показано, что влияние ингаляционных b 2 -агонистов у здоровых спортсменов ограничивается лишь небольшой бронходилатацией, которая, впрочем, может вносить существенный вклад в улучшение дыхательной адаптации в начале нагрузки.

Пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты

Доступные в настоящее время пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты - формотерол и сальметерол оказывают свое действие в течение 12 часов с равноценным бронхолитическим эффектом. Тем не менее различия между ними есть. В первую очередь, это быстродействие формотерола (в форме ДПИ), сопоставимое со временем начала действия сальбутамола (в форме ДАИ) , что позволяет использовать формотерол в качестве средства скорой помощи, вместо короткодействующих b 2 -агонистов. В то же время нежелательных явлений при использовании формотерола существенно меньше, чем при применении сальбутамола . Эти препараты могут использоваться в качестве монотерапии у больных с легким течением БА в качестве бронхопротекторов при АФУ. При использовании формотерола чаще 2 раз в неделю «по требованию» необходимо добавлять к лечению ИГКС.

Следует отметить, что монотерапия пролонгированными b 2 -агонистами на регулярной основе не рекомендуется, так как до сих пор нет надежных доказательств их противовоспалительного, модифицирующего заболевание действия .

Есть научно обоснованные доказательства целесообразности комбинированного применения ИГКС и бронходилататоров. Кортикостероиды усиливают экспрессию b 2 -рецепторов и уменьшают потенциальную десенситизацию, в то время как пролонгированные b 2 -агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС .

Проведенные к настоящему времени исследования свидетельствуют о возможности более раннего назначения пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов. Так, например, у больных с неадекватным контролем астмы на фоне приема 400-800 мкг ИГКС дополнительное назначение сальметерола обеспечивает более полный и адекватный контроль по сравнению с увеличением дозы ИГКС. Формотерол демонстрирует сходный эффект и одновременно способствует уменьшению частоты обострений заболевания. Эти и ряд других исследований свидетельствуют о том, что добавление пролонгированных ингаляционных b 2 -агонистов к низко-среднедозовой терапии ИГКС у больных с неадекватным контролем БА равноценно удвоению дозы стероидов .

В настоящее время рекомендовано использовать пролонгированные ингаляционные b 2 -агонисты только у больных, одновременно получающих ИГКС. Многообещающими представляются фиксированные комбинации, такие как сальметерол с флютиказоном (Серетид) и формотерол с будесонидом (Симбикорт). При этом отмечается лучшая комплаентность, исключается риск использования только одного из препаратов в рамках длительной терапии заболевания.

Литература:

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert Panel Report 2: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH publication 97-4051.

2. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2-х томах. Москва: Медицина; 1991 г.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Медицина; 1984 г.

4. Show M. B2-agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK February 28-29, 200)

5. Barnes P.J. b -Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs. In: Albert R., Spiro S., Jett J., editors. Comprehensive Respiratory Medicine. UK:Harcourt Publishers Limited; 2001. p.34.1-34-10

6. Updating guidelines on asthma in adults (editorial). BMJ 2001; 323:1380-1381.

7. Jonson M. b 2 -adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. In: The role of b 2 -agonists in asthma management. Oxford: The Medicine Group; 1993. p. 6-8.

8. Barnes P.J. beta-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152:838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca 2 + dependent K+-channel activity in tracheal myocytes by phosphorylation. Nature 1989; 341:152-154.

10. Anderson G.P. Long acting inhaled beta-adrenoceptor agonists: the comparative pharmacology of formoterol and salmeterol. Agents Actions Suppl. 1993; 43:253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Human cardiac beta-adrenergic receptors: subtype heterogeneity delineated by direct radioligand binding. Life Sci. 1983; 33:467-473.

12. Prior JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Self-poisoning with oral salbutamol. BMJ. 1981; 282:1932.

13. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999;104: S69-S76.

14. .Jonson M., Coleman R. Mechanisms of action beta-2-adrenoceptor agonists. In: Bisse W., Holgate S., editorials. Asthma and Rhinitis. Blackwell Science; 1995. p.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in’t Veen J.C.C.M et al. Cardiovascular side effects of inhaled salbutamol in hypoxic asthmatic patients. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potential masking effect on dispnoea perception by short- and long-acting b 2 -agonists in asthma. ERJ 2002; 19:240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Decreased bronchodilating effect of salbutamol in relieving methacholine induced moderate to severe bronchoconstriction during high dose treatment with long acting b 2 agonists. Thorax 2001; 56: 529-535.

18. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S77-S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effects of genetic polymorphism on ex vivo and in vivo function of b 2 -adrenoceptors in asthmatic patients. Chest 1999;115:324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2 -adrenoceptor promoter polymorphism: extended halotypes and functional effects in peripheral blood mononuclear cells. Thorax 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Impact of genetic polymorphisms of the b 2 -adrenergic receptor on albuterol bronchodilator pharmacodynamics. Clin Pharm Ther 1999; 65:519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2 -adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. J Asthma 1999; 36:583-590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. The beta-agonist controversy. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N Engl J Med 1992; 326:501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma. Lancet 1990; 336:1391-1396.

26. Handley D. The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104:S69-S76.

27. Nelson HS. Clinical experience with levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S77-S84.

28. Liggett S.B. Polymorphisms of the b 2 -adrenergic receptor in asthma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. The US Olympic Commitee experience with exercise-induced bronchospasm. Med Sci Exerc 1986; 18:328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud’hon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28:61-84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b 2 -adrenoceptor agonist, increases skeletal muscle strength in young men. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Price AH, Clissold SP. Salbutamol in the 1980s. A reappraisal of its clinical efficacy. Drugs 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu et al. Effects of inhaled salbutamol in exercising non-asthmatic athletes Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol given by Turbuhaler® had a rapid onset of action as salbutamol given by pMDI. Program and abstracts of the 1999 International Conference of the American Thoracic Society; April 23-28, 1999; San Diego, California. Abstract A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. The effects of regular inhaled formoterol, budesonide, and placebo on mucosal inflammation and clinical indices of mild asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334:219-224.